Macrólidos, Tetraciclinas y Quinolonas: Características, Mecanismos de Acción y Usos Clínicos

Macrólidos

Historia

1952: Descubrimiento de la eritromicina a partir de una cepa de Streptomyces erythraeus encontrada en tierra.

Estructura química

Los macrólidos son antibióticos que contienen un anillo de 14, 15 o 16 átomos de carbono al que se unen, por enlaces glucosídicos, azúcares neutros o básicos, formando un anillo lactónico de gran tamaño (anillo macrocíclico). Las diferencias en el anillo macrocíclico diferencian tres grupos:

• a. Anillo de 14 átomos: V.O, IV. Eritromicina, claritromicina.
• b. 15 átomos: V.O, IV. Azitromicina.
• c. 16 átomos: V.O. Menos activos. Espiramicina, josamicina.
• d. Cetólido: Telitromicina V.O. Reciente introducción.

Características

Más activos a pH alcalino, EPA (efecto postantibiótico) prolongado. Espectro antimicrobiano amplio:

• a. Muy activo frente a cocos G+: neumococo, Streptococcus pyogenes (resistencia fácil), S. aureus sensible a meticilina (No frente E. faecium, MRSA).
• b. Mala cobertura G-: Moraxella, Neisseria, Haemophilus (resistencia fácil), Helicobacter pylori, Bordetella pertussis (no frente Enterobacterias, Pseudomonas, Acinetobacter).
• c. Intracelulares: Chlamydia, Mycoplasma, Legionella.
• d. Anaerobios: Clostridium, Peptostreptococcus.

Mecanismo de acción

Unión a la subunidad 50S del ribosoma 70S, específicamente al ARN del ribosoma 23S. Estimulan la disociación del peptidil-tRNA del ribosoma en la fase de elongación (inhiben la síntesis proteica). En función del número de átomos, actúan en distintas fases del ensamblaje de los aminoácidos (los de 16 inhiben la peptidiltransferasa, los de 14 carbonos inhiben la translocación del peptidil-tRNA). Pueden comportarse como bacteriostáticos o bactericidas tiempo-dependientes según: concentración plasmática, microorganismo, densidad bacteriana, fase de crecimiento de las bacterias.

Mecanismos de resistencia

Elevada proporción de neumococo resistente a macrólidos (aprox. 40%).

• a. Aparición de cambios estructurales en el lugar de unión del macrólido al ribosoma.
• b. Presencia de bombas de expulsión activa.
• c. Presencia de enzimas inactivantes.

Farmacocinética

Biodisponibilidad oral moderada, formulaciones esterificadas (menos claritromicina y azitromicina). Amplia distribución (Vd grande), excepto en LCR. Eliminación hepática (ojo interacciones), los de anillo de 14 C inhiben el Cyp450. Concentración en citoplasma superior a la sérica. Parámetro predictor de eficacia: Tiempo con concentraciones superiores a la CMI y valor de AUC24h/CMI.

Indicaciones

Neumonía por Legionella (+rifampicina). Neumonía atípica por Mycoplasma pneumoniae. Tratamiento empírico de neumonía extrahospitalaria en combinación con ceftriaxona (Gram-). De elección en: Tos ferina, difteria, úlcera por H. pylori. Alternativa en pacientes alérgicos a betalactámicos.

Efectos adversos

Alteraciones gastrointestinales (muy frecuentes >10%): diarrea, náuseas, vómitos, dolor, alteración del sabor (actividad procinética). Hepatotoxicidad (aumento de transaminasas, FA) y pancreatitis (muy poco frecuente), casos muy graves. Ototoxicidad a dosis altas. Alargamiento del intervalo QT, uso concomitante con antiarrítmicos de clase I (quinina, procainamida, disopiramida) y amiodarona. Sistema nervioso central: mareo, dolor de cabeza, somnolencia. Genitourinarias: candidiasis vaginal. Dérmicas: poco frecuentes (miastenia gravis). Hipersensibilidad por sobreinfecciones (candidiasis, colitis por difficile).

Interacciones

Diversas. Inductores del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan): pérdida del efecto antibiótico. Separar 2 semanas de la administración. Inhibidores del CYP3A4 (azoles, ritonavir): precaución. Intervalo QT (cisaprida, astemizol...). Ergóticos: vasoconstricción grave. Estatinas: utilizar pravastatina y fluvastatina. Resto contraindicadas (simvastatina, atorvastatina y lovastatina). Benzodiazepinas: utilizar temazepam, nitrazepam, lorazepam. Monitorización: Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, digoxina: monitorización. Teofilina: separar tomas 1 hora para evitar náuseas y vómitos.

Ventajas frente a la eritromicina

Mayor actividad, intervalo de dosificación más amplio, menos efectos adversos (pero no recomendables en pacientes con insuficiencia hepática, SÍ producen ototoxicidad en tratamientos prolongados). Menos interacciones.

Ejemplos

1. Telitromicina: Es un ketólido derivado de los macrólidos, parecido a la azitromicina en cuanto a utilidad clínica. Activo frente a cepas resistentes a eritromicina. Espectro: Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus. Sobre todo en infecciones respiratorias adquiridas en hospitales (NAC). Indicaciones: Adultos (neumonía de la comunidad 7-10 días, reagudización de bronquitis crónica 5 días, sinusitis aguda, amigdalitis/faringitis), niños (amigdalitis/faringitis). Farmacocinética: Vía oral: dos dosis diarias. Biodisponibilidad: 57%. Buena distribución tisular: mucosa bronquial, macrófagos > plasma. Eliminación: metabolismo por CYP3A4. ¡Múltiples interacciones! Ventajas: Eficaz contra neumococo, Moraxella catarrhalis, Haemophilus y atípicas implicadas en patología respiratoria. Desventajas: alcanza concentraciones muy elevadas en macrófagos alveolares, pero no tanto en mucosa bronquial (insuficiente en neumonía neumocócica). Utilidad clínica más clara: Neumonía adquirida en la comunidad (NAC) que no requiere ingreso hospitalario y con baja sospecha de neumonía neumocócica, especialmente en casos de clínica confusa (no se puede distinguir etiología neumocócica o atípicos). 2. Eritromicina: Forma de éster, sal o comprimido entérico, dado que es una base débil y se degrada en el estómago. 3. Azitromicina: radical metilo con nitrógeno en la posición 9 (azólido), mayor actividad frente a microorganismos G-.

Tetraciclinas

Clasificación y estructura química

Familia de productos naturales (clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, demeclociclina) y semisintéticos (metaciclina, doxiciclina, minociclina, limeciclina, rolitetraciclina, tigeciclina, PTK 7906) derivados de diferentes especies de Streptomyces spp.

Descubiertas a finales de los años 40.

Todas las tetraciclinas poseen un núcleo de estructura tetracíclica lineal compuesta de 4 anillos fusionados.

Generaciones

Primera generación: compuestos muy hidrófilos

• TETRACICLINA
• CLORTETRACICLINA (tópica)
• OXITETRACICLINA
• DEMECLOCICLINA (no en España)

Segunda generación: mejor absorción, mayor lipofilia, mayor duración de la acción, administración oral e IV

• DOXICICLINA
• MINOCICLINA

Tercera generación

• TIGECICLINA (glicilglicina) IV.
• Nuevos compuestos en desarrollo

Espectro de actividad

Amplio espectro

• Bacterias Gram+
• Gram -
• Anaerobios
• Chlamydias
• Rickettsias
• Espiroquetas
• Mycoplasma
• También son activas frente a protozoos
• Ojo: han aparecido muchas resistencias

Mecanismo de resistencia

La resistencia suele ser cruzada para todas las tetraciclinas (excepto tigeciclina).

Está mediada por plásmidos y se debe a la disminución de concentración de antibiótico en el interior de la bacteria:

• Reducción de la permeabilidad
• Bombeo hacia el exterior
• Con menor frecuencia, la resistencia se debe a proteínas que protegen el ribosoma

En las bacterias gram- atraviesan la pared externa por las porinas.

El paso se realiza en forma de catión formado por el complejo tetraciclina-Mg.

Una vez en el espacio periplásmico, el complejo se disocia liberando la tetraciclina, que difunde a través de la membrana celular en un proceso dependiente de energía.

Las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S del ribosoma e impiden la interacción de este con el RNAt, lo que produce un bloqueo de la síntesis proteica.

Farmacocinética

Primera y segunda generación: principalmente se administran por vía oral, aunque existen algunos compuestos que también pueden administrarse por vía intravenosa (tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina y minociclina). Vía intramuscular: dolor muy intenso, no utilizar. En general, se absorben mal por vía oral (<80%), por lo que deben administrarse fuera de las comidas. El hierro y otros medicamentos o compuestos que formen complejos quelantes que los hacen insolubles en agua o aumenten el pH del estómago (calcio, aluminio, bismuto, magnesio, cimetidina y omeprazol) interfieren en su absorción.

Difunden ampliamente en todos los tejidos y líquidos, en particular las de acción larga.

En el LCR, las tetraciclinas alcanzan niveles del 10-26% de los séricos.

Se acumulan en los huesos y los dientes.

Pasan la barrera placentaria.

Por lo general (excepto la tetraciclina), presentan metabolismo hepático y eliminación biliar, con escasa eliminación renal (no para infecciones urinarias).

Se excretan en elevada proporción en la leche materna.

Parámetro predictor de eficacia (pK/pD)

En general, las tetraciclinas se comportan como bacteriostáticos con actividad tiempo-dependiente y efecto postantibiótico (PAE).

Parámetro pK/pD: %T>CMI.

Son más activas en medio ácido (pH= 6-7).

Efectos adversos

Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, pancreatitis.

Acumulación en las zonas de crecimiento de hueso y en dientes, produciendo una pigmentación característica (contraindicadas en mujeres embarazadas, lactancia y niños <8 años). Si hay que dar una tetraciclina, dar doxiciclina.

Fotosensibilidad e hiperpigmentación cutánea.

Hepatotoxicidad: más frecuente a dosis altas, insuficiencia renal y embarazo.

Reacciones de hipersensibilidad cutánea (urticaria, erupción, anafilaxia), cruzada para todas las tetraciclinas.

Nueva tetraciclina: Tigeciclina (glicilciclinas)

Tygacil ® 50 mg/5 mL

Glicilciclinas: tetraciclina de 3ª generación. Aprobada por la FDA el 16/jun/05.

Espectro de actividad de la tigeciclina

• Gram positivos: E. faecalis no-VRE, S. aureus, MRSA, S. pyogenes
• Gram negativos: E. coli (BLEES), Enterobacter, Klebsiella (BLEAS), Acinetobacter
• Anaerobios: Bacteroides, Clostridium, Peptostreptococcus
• Mycoplasma y Chlamydia
• No tiene actividad frente a Pseudomonas aeruginosa
• Debido a su estructura, derivada de las tetraciclinas, es resistente a las betalactamasas (incluso BLEES)

Indicaciones

Infecciones de piel y tejidos blandos, infecciones intraabdominales y neumonía.

Buena distribución en tejidos.

Administración IV únicamente.

Dosis: 100 mg IV el primer día (dosis de carga) y 50 mg/12h IV x 5-14 días.

Efectos adversos

• Náuseas: 35%
• Vómitos: 20%
• Cefalea
• Hipertensión / hipotensión
• Diarrea
• Trombocitopenia
• Colestasis hepática

La tigeciclina sirve para: GRAM POSITIVOS, MICROORGANISMOS RESISTENTES (excepto Pseudomonas) y GRAM NEGATIVOS.

Las infecciones del tracto urinario (ITU) son muy comunes, representando la segunda infección más frecuente en atención primaria y en los servicios de urgencias.

Además, con frecuencia tienen complicaciones graves, como la sepsis de origen urinario.

También presentan con frecuencia altas tasas de resistencia, incluso en la comunidad.

Consideraciones para el tratamiento empírico

• Considerar los patrones locales de resistencia (en nuestro medio, el 30-40% de las cepas de Escherichia coli son productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE)).
• El consumo previo de antibióticos (muchas veces son infecciones de repetición tratadas con ciprofloxacino).
• La gravedad del paciente al comienzo.
• Las manipulaciones de la vía urinaria, la relación con cuidados sanitarios previos (infecciones relacionadas con los cuidados sanitarios).

Para una persona con sepsis urinaria procedente de un centro sociosanitario, con infecciones urinarias previas por BLEE y alérgica a los carbapenémicos, ¿es la tigeciclina una alternativa? No, porque se excreta poco por vía urinaria. Sin embargo, si no se le puede dar otra cosa, se puede probar. En este caso, estarían indicados los aminoglucósidos, porque se excretan mucho por vía urinaria y tienen buena actuación sobre BLEES. Si se le da la tigeciclina, siempre es en combinación con el aminoglucósido.

Quinolonas

Viejas quinolonas

Ácido pipemídico (Nuril®)

Uso actual únicamente como antiséptico urinario porque solo alcanza concentraciones adecuadas en orina.

Indicado en el tratamiento de ITU agudas.

Muy activo frente a gramnegativos, especialmente Enterobacterias de localización urinaria (excepto Pseudomonas).

Rápida aparición de resistencias.

Modificaciones estructurales

Fluoroquinolonas (FQ)

• 1ª generación: ácido pipemídico
• 2ª generación: activas frente a bacilos gramnegativos aerobios
  • Norfloxacino. Práctica clínica: tratamiento de ITU y profilaxis de infección en el paciente cirrótico y diarrea del viajero.
  • Ciprofloxacino: elevada actividad frente a gramnegativos (Pseudomonas)
  • Aumento del espectro antibacteriano.
• 3ª generación: activas frente a bacilos gramnegativos y cocos grampositivos
  • Levofloxacino
  • Farmacocinética que permite su uso en infecciones sistémicas
• 4ª generación: activas frente a bacilos gramnegativos, cocos grampositivos y anaerobios
  • Moxifloxacino (no frente a P. aeruginosa).
  • Farmacocinética que permite su uso en infecciones sistémicas

Mecanismo y actividad antibacteriana de las fluoroquinolonas

Interaccionan con los enzimas ADN girasa (topoisomerasa II) y topoisomerasa IV y bloquean la replicación bacteriana.

Producen muerte celular. Actividad bactericida y concentración-dependiente.

La eficacia clínica se correlaciona con AUC/CMI > 125 para gramnegativos y suficiente con 33 (fármaco libre) para neumococo.

Efecto postantibiótico moderado-prolongado (3-6h).

Parámetro predictor de eficacia (pK/pD) de las fluoroquinolonas

Espectro antibacteriano de las fluoroquinolonas

Bacterias gramnegativas aerobias:

• Enterobacterias
• H. influenzae (incluso productor de beta-lactamasas), Neisseria, Moraxella.
• Pseudomonas aeruginosa: ciprofloxacino es la más activa

Anaerobios:

• Ciprofloxacino y levofloxacino (2 veces más activa)
• Moxifloxacino (4-8 veces más activa que levofloxacino): la de mejor actividad

Bacterias grampositivas aerobias: S. aureus (no SARM), S. pneumoniae

Micobacterias: actividad más potente de las nuevas fluoroquinolonas (levofloxacino y moxifloxacino)

Legionella, Chlamydia y Mycoplasma

Farmacocinética de las fluoroquinolonas

Buena y rápida absorción por vía oral.

Baja unión a proteínas plasmáticas.

Amplia distribución en el organismo: penetración a próstata, bilis, pulmón, LCR (50%), etc.

Eliminación

• Renal: ácido pipemídico, ofloxacino, levofloxacino (reducir dosis en insuficiencia renal)
• Eliminación no-renal: moxifloxacino
• Ambas: norfloxacino y ciprofloxacino (reducir dosis en insuficiencia renal)

Algunas interacciones farmacológicas.

Niños: uso no recomendado, aunque existen series tratadas con éxito.

Embarazo y lactancia: categoría C. Evitar si existe otra alternativa.

Dosificación de las fluoroquinolonas

Resistencias bacterianas a las fluoroquinolonas

Es un problema asociado a la sobreutilización.

Puede limitar su uso en determinadas situaciones clínicas.

Se presenta por diferentes mecanismos y por etapas

• Modificación de la diana: mutación de los genes que codifican para la ADN girasa o topoisomerasa
• Bombas de expulsión activas
• Alteración de la permeabilidad de la membrana externa en gramnegativos
• Resistencia mediada por plásmidos
• Enzima que acetila e inactiva a la fluoroquinolona

Datos de resistencia a distintos antimicrobianos en España del Antimicrobial Resistance Surveillance Europe Program (año 2009).

Usos clínicos de las fluoroquinolonas

• Infecciones del tracto urinario (las de 1ª generación y norfloxacino solo indicadas en ITU de vías bajas): lo habitual son Escherichia coli, se trata con norfloxacino. Si es complicado, ciprofloxacino.
• Prostatitis: son difíciles de tratar porque es un lugar de difícil acceso, suelen estar causadas por E. coli. Se trata con ciprofloxacino.
• Infecciones de transmisión sexual (ETS): Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia (norfloxacino y ácido nalidíxico) y Haemophilus (ciprofloxacino). Tratamiento de elección de 3ª generación.
• Infecciones gastrointestinales e intraabdominales: Salmonella, Shigella
• Infecciones respiratorias: levofloxacino y rifampicina.
• Infecciones de piel y tejidos blandos
• Infecciones óseas y de prótesis
• Otras:
  • Infecciones por micobacterias
  • Infecciones oculares

Infecciones del tracto urinario por fluoroquinolonas

Tratamiento de infecciones agudas o complicadas.

Activas frente a Enterobacterias (la mayoría de las fluoroquinolonas presentan eliminación renal).

Eficacia demostrada frente a cotrimoxazol y beta-lactámicos.

Uso excesivo en los últimos años (han sustituido a los aminoglucósidos y a la colistina en la década de los 90), lo que ha supuesto un aumento importante de las resistencias en nuestro país.

Prostatitis y ETS por fluoroquinolonas

Prostatitis

La de mayor eficacia: ciprofloxacino (aunque hay que vigilar las resistencias).

Gran penetración en tejido prostático.

Tratamiento largo 4-6 semanas.

ETS

Infecciones con tratamiento empírico.

Activas frente a gonococo, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma y Ureaplasma.

Uso limitado en el tratamiento de la gonorrea por aumento de resistencias (> 30% de las cepas en España).

No son de 1ª elección: cefalosporinas de 3ª generación (ceftriaxona, cefixima).

Infecciones gastrointestinales e intraabdominales por fluoroquinolonas

Infecciones gastrointestinales

Alcanzan concentraciones elevadas en intestino.

Buena actividad in vitro frente a los patógenos causantes de gastroenteritis (Salmonella, Shigella, E. coli, Campylobacter).

Problemas de resistencia de Campylobacter y E. coli.

Infecciones intraabdominales

Generalmente se usa ciprofloxacino + metronidazol.

En pacientes con cirrosis, norfloxacino o ciprofloxacino son eficaces para prevenir la peritonitis bacteriana espontánea.

Infecciones óseas y de piel/tejidos blandos por fluoroquinolonas

Infecciones óseas

Muy buena farmacocinética.

Levofloxacino es muy usado en el tratamiento de la osteomielitis crónica.

Se usa asociado a rifampicina (600-900 mg/24h) en el tratamiento de prótesis infectadas.

Infecciones de piel y tejidos blandos

No son de elección debido a:

• Alta resistencia de SARM a quinolonas
• Se usan en asociación con otros antimicrobianos
• Importante considerar moxifloxacino: actividad frente a anaerobios

Infecciones respiratorias por fluoroquinolonas

Neumonía nosocomial con sospecha de P. aeruginosa: ciprofloxacino en asociación con otros antipseudomonales (vigilar alta tasa de resistencias).

Complicaciones infecciosas de pacientes con fibrosis quística (vigilar resistencias).

Neumonía adquirida en la comunidad: levofloxacino y moxifloxacino.

Exacerbaciones de los pacientes con EPOC.

Otros usos

Levofloxacino y moxifloxacino: 2ª línea en tratamiento de tuberculosis.

Tratamiento de conjuntivitis y queratitis con soluciones oftálmicas.

Efectos adversos de las fluoroquinolonas

• Digestivos: náuseas/vómitos, dolor abdominal, diarrea (1-5% de los casos).
• Hepáticos: idiosincrásica, impredecible y fulminante.
• Alérgicos: <1%.
• Neurológicas: cefalea, vértigo, temblor, nerviosismo y convulsiones.
• Exantema
• Alargamiento del intervalo QT
• Alteraciones en la glucemia
• Daños en tendones (Aquiles).
• Artropatía y dolores articulares
• Fototoxicidad
• Diarrea por C. difficile

Trovafloxacino (USA): retirada del mercado por hepatotoxicidad.

Esparfloxacino y grepafloxacino: retiradas del mercado por toxicidad cardíaca.

Gatifloxacino y clinafloxacino: retiradas del mercado por hipoglucemias graves.

Sitafloxacino, esparfloxacino y clinafloxacino han sido retiradas del mercado por fototoxicidad.

Interacciones farmacológicas de las fluoroquinolonas

Fármacos que contienen cationes (Mg, Ca, Fe, Al: antiácidos, suplementos nutricionales, etc.) pueden inhibir la absorción de las fluoroquinolonas (25-90%): separar las tomas como mínimo 4 horas.

Aumentan el efecto anticoagulante de la warfarina.

Aumentan los niveles de cafeína, ciclosporina y teofilina (menor con ciprofloxacino y no se produce con levofloxacino o moxifloxacino).

Uso concomitante con antidiabéticos oral o insulina: hipoglucemia (levofloxacino) y/o hiperglucemia.

Uso concomitante con fármacos que prolongan el intervalo QT (macrólidos, azoles, antiarrítmicos, antidepresivos) (poco frecuente).

Nuevas fluoroquinolonas: Levofloxacino y Moxifloxacino

Infecciones respiratorias

Dosis única diaria.

Afecta al intervalo QT.

Caso

Varón, 66 años, historia de hipertrofia prostática.

Urgencias: 38ºC, dificultad para orinar. PSA elevado.

No tiene sonda vesical. No patología urinaria previa ni infecciones previas.

Se inicia tratamiento con antibiótico empírico, se hace hemo y urinocultivo y se ingresa.

Diagnóstico infeccioso: prostatitis

Microorganismo: E. coli

Tratamiento empírico: ciprofloxacino, tetraciclinas (doxiciclina), cotrimoxazol llegan muy bien, pero tienen muchas resistencias, por lo tanto, no serían de elección. Se dará una ceftriaxona.

Si tuviera factores de riesgo, será diferente, depende de dónde venga el paciente. Si ha tenido mucha manipulación por sonda, se da linezolid y si sospechamos de Pseudomonas, se dan antipseudomonales. También se sospechará de Pseudomonas y S. aureus.

Después de que nos den el resultado de los cultivos, cambiaremos el fármaco al que sea de elección y se irá a casa con el tratamiento de elección.

Prostatitis del paciente: ciprofloxacino.

Prostatitis por Pseudomonas aeruginosa: ciprofloxacino.

ITU no complicada: norfloxacino.

Infección por microorganismos anaerobios: moxifloxacino.