Macrólidos, Tetraciclinas, Quinolonas, Anaerobicidas, Sulfamidas y Aminoglucósidos: Farmacología y Uso Clínico

Macrólidos

Historia

1952: Descubrimiento de la eritromicina a partir de una cepa de Streptomyces erythraeus encontrada en la tierra.

Estructura Química

Los macrólidos son antibióticos que contienen un anillo de 14, 15 o 16 átomos de carbono al que se unen, por enlaces glucosídicos, azúcares neutros o básicos, formando un anillo lactónico de gran tamaño (anillo macrocíclico). Las diferencias en el anillo macrocíclico diferencian tres grupos:

• a. Anillo de 14 átomos: V.O, IV. Eritromicina, claritromicina.
• b. 15 átomos: V.O, IV. Azitromicina.
• c. 16 átomos: V.O. Menos activos. Espiramicina, josamicina.
• d. Cetólido: Telitromicina V.O. De reciente introducción.

Características

Más activos a pH alcalino, con efecto postantibiótico (EPA) prolongado. Espectro antimicrobiano amplio:

• a. Muy activo frente a cocos Gram+: neumococo, Streptococcus pyogenes (resistencia fácil), S. aureus sensible a meticilina (No frente E. faecium, MRSA).
• b. Mala cobertura Gram-: Moraxella, Neisseria, Haemophilus (resistencia fácil), Helicobacter pylori, Bordetella pertussis (no frente a Enterobacterias, Pseudomonas, Acinetobacter).
• Intracelulares: Chlamydia, Mycoplasma, Legionella.
• Anaerobios: Clostridium, Peptostreptococcus...

Mecanismo de Acción

Unión a la subunidad 50S del ribosoma 70S, específicamente al ARN del ribosoma 23S. Estimulan la disociación del peptidil-ARNt del ribosoma en la fase de elongación (inhiben la síntesis proteica). En función del número de átomos, actúan en distintas fases del ensamblaje de los aminoácidos (los de 16 inhiben la peptidiltransferasa, los de 14 carbonos inhiben la translocación del peptidil-ARNt). Pueden comportarse como bacteriostáticos o bactericidas tiempo-dependientes según: concentración plasmática, microorganismo, densidad bacteriana, fase de crecimiento de las bacterias.

Mecanismos de Resistencia

Elevada proporción de neumococo resistente a macrólidos (aproximadamente 40%).

• a. Aparición de cambios estructurales en el lugar de unión del macrólido al ribosoma.
• b. Presencia de bombas de expulsión activa.
• c. Presencia de enzimas inactivantes.

Farmacocinética

Biodisponibilidad (BD) oral moderada, formulaciones esterificadas (menos claritromicina y azitromicina). Amplia distribución (volumen de distribución (Vd) grande), excepto en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Eliminación hepática (ojo interacciones), los de anillo de 14 carbonos inhiben el citocromo P450 (CYP450). Concentración en citoplasma superior a la sérica. Parámetro predictor de eficacia: Tiempo con concentraciones (C) superiores a la concentración mínima inhibitoria (CMI) y valor de AUC24h/CMI.

Indicaciones

Neumonía por Legionella (+rifampicina). Neumonía atípica por Mycoplasma pneumoniae. Tratamiento empírico de neumonía extrahospitalaria en combinación con ceftriaxona (Gram-). De elección en: Tos ferina, difteria, úlcera por H. pylori. Alternativa en pacientes alérgicos a betalactámicos.

Efectos Adversos

Alteraciones gastrointestinales (GI) (muy frecuentes >10%): diarrea, náuseas, vómitos, dolor, alteración del sabor (actividad procinética). Hepatotoxicidad (aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina (FA)) y pancreatitis (muy poco frecuente) casos muy graves. Ototoxicidad a dosis (D) altas. Alargamiento del intervalo QT, uso concomitante con antiarrítmicos de clase I: quinina, procainamida, disopiramida y amiodarona. Sistema nervioso central (SNC): mareo, dolor de cabeza, somnolencia. Genitourinarias: candidiasis vaginal. Dérmicas: poco frecuentes (miastenia gravis). Hipersensibilidad (HPS) por sobreinfecciones (candidiasis, colitis por C. difficile).

Interacciones

Diversas. Inductores del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan): pérdida del efecto antibiótico. Separar 2 semanas de la administración. Inhibidores del CYP3A4 (azoles, ritonavir): precaución. Intervalo QT (cisaprida, astemizol...). Ergóticos: vasoconstricción grave. Estatinas: utilizar pravastatina y fluvastatina. Resto contraindicadas (simvastatina, atorvastatina y lovastatina). Benzodiazepinas: utilizar temazepam, nitrazepam, lorazepam. Monitorización: Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, digoxina: monitorización. Teofilina: separar tomas 1 hora para evitar náuseas/vómitos (N/V).

Ventajas frente a Eritromicina

Mayor actividad, intervalo de dosificación más amplio, menos efectos adversos (pero no recomendables en pacientes con insuficiencia hepática (I.H), SÍ producen ototoxicidad en tratamientos (ttos) prolongados). Menos interacciones.

Fármacos del grupo de los Macrólidos

1. Telitromicina

Es un ketólido derivado de los macrólidos, parecido a la azitromicina en cuanto a utilidad clínica. Activo frente a cepas resistentes a eritromicina. Espectro: Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus. Sobre todo, infecciones respiratorias adquiridas en hospitales (neumonía adquirida en la comunidad (NAC)). Indicaciones: Adultos (neumonía de la comunidad 7-10 días, reagudización de bronquitis crónica 5 días, sinusitis aguda, amigdalitis/faringitis), niños (amigdalitis/faringitis). Farmacocinética: Vía oral (OR): dos dosis diarias. BD: 57%. Buena distribución tisular: mucosa bronquial, macrófagos > plasma. Eliminación: metabolismo por CYP3A4. ¡Múltiples interacciones! Ventajas: Eficaz contra neumococo, Moraxella catarrhalis, Haemophilus y atípicas implicadas en patología respiratoria. Desventajas: alcanza concentraciones muy elevadas en macrófagos alveolares, pero no tanto en mucosa bronquial (insuficiente en neumonía neumocócica). Utilidad clínica más clara: NAC que no requiere ingreso hospitalario y con baja sospecha de neumonía neumocócica, especialmente clínica confusa (no se puede distinguir etiología neumocócica o atípicos).

2. Eritromicina

Forma de éster, sal o comprimido entérico dado que es una base débil y se degrada en el estómago.

3. Azitromicina

Radical metilo con nitrógeno en la posición 9 (azólido), mayor actividad frente a microorganismos Gram-.

Tetraciclinas

Familia de productos naturales (clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, demeclociclina) y semisintéticos (metaciclina, doxiciclina, minociclina, limeciclina, rolitetraciclina, tigeciclina, PTK 7906) derivados de especies de Streptomyces spp. Descubiertas a finales de los años 40. Todas las tetraciclinas poseen un núcleo tetracíclico lineal compuesto de 4 anillos fusionados.

1. Primera Generación

Compuestos muy hidrófilos. Tetraciclina, clortetraciclina (tópica), oxitetraciclina, demeclociclina (no en España).

2. Segunda Generación

Mejor absorción, mayor lipofilia, mayor duración, administración oral e intravenosa (IV). Doxiciclina, minociclina. Farmacocinética de primera y segunda generación: principalmente vía oral (fuera de las comidas por baja absorción (abs), posible formación de quelatos), vía intravenosa (tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina y minociclina). Vía intramuscular (IM) dolor muy intenso. Disminuye la absorción con el aumento del pH por medicamentos. Difunden ampliamente, sobre todo a LCR. Se acumulan en huesos y dientes. Pasan la placenta y se excretan en la leche materna. Metabolismo y eliminación hepáticos.

3. Tercera Generación

Tigeciclina (glicilciclina) IV. Espectro: Amplio espectro. Bacterias Gram+, Gram-, anaerobios, Chlamydias, Rickettsias, espiroquetas, Mycoplasma. También protozoos. Mecanismo de resistencia: Muchas resistencias. Suele ser cruzada para todas las tetraciclinas (TC) (excepto tigeciclina). Está mediada por plásmidos y se debe a la disminución de la concentración de antibiótico (ATB) en la bacteria.

• a. Reducción de la permeabilidad.
• b. Bombeo al exterior.
• c. Proteínas que protegen al ribosoma, menos frecuente.
• d. En bacterias Gram- atraviesan la pared externa por porinas, en forma de complejo TC-Mg que se disocia en el periplasma liberando la TC que entra para unirse al ribosoma.

Parámetro predictor de eficacia: Bacteriostáticos tiempo-dependientes y EPA. Tiempo sobre la CMI, más activas en medio ácido. Efectos adversos: Gastrointestinales (GI): N/V, diarrea, pancreatitis. Acumulación: zonas de crecimiento de huesos y dientes, pigmentación característica. Contraindicado (CI) en embarazo y lactancia y niños <8 años. Si hay que dar una TC, dar doxiciclina. Fotosensibilidad e hiperpigmentación cutánea. Hepatotoxicidad: más frecuente a dosis altas, insuficiencia renal (IR) y embarazadas. Reacciones (Rx) de HPS cutánea (urticaria, erupción, anafilaxia), cruzada para todas las TC.

Fármacos del grupo de las Tetraciclinas

1. Glicilciclina o Tigeciclina

Tercera generación. Espectro: Gram+: E. faecalis no-vancomicina-resistente (no-VRE), S. aureus, meticilino-resistente (MRSA), S. pyogenes. Gram-: E. coli (betalactamasas de espectro extendido (BLEE)), Enterobacter, Klebsiella (betalactamasas de espectro ampliado (BLEA)), Acinetobacter. Resistentes. Anaerobios: Bacteroides, Clostridium, Peptostreptococcus, Mycoplasma y Chlamydia. NO actividad frente a Pseudomonas aeruginosa. Debido a su estructura tetracíclica, es resistente a las betalactamasas (incluso BLEE). Indicaciones: Infecciones de piel y tejidos blandos, intraabdominales y neumonía. Sepsis urinaria. Farmacocinética: Buena distribución, administración IV, Dosis: 100 mg IV el primer día (dosis de carga) 50 mg/12h IV por 5-14 días. Efectos adversos: N/V, cefalea, hipertensión/hipotensión, diarrea, trombocitopenia, colestasis hepática. Tratamiento empírico: Considerar resistencia BLEE, consumo previo de ATB, gravedad del paciente al inicio, infecciones relacionadas con los cuidados sanitarios.

No es una alternativa para sepsis con infección previa por BLEE y alergia a carbapenemes, se excreta poco por orina, elección aminoglucósidos.

Quinolonas

Muchas resistencias.

Clasificación

• a. Primera generación: Ácido pipemídico y ácido nalidíxico (OR). Activas frente a enterobacterias solo en el tracto urinario (porque alcanza la CMI). Resistencia rápida. Indicación: Infección del tracto urinario (ITU) aguda, tercera y cuarta generación para infecciones sistémicas gracias a la farmacocinética (PK). Espectro: Gram-, especialmente enterobacterias excepto Pseudomonas.
• b. Fluorquinolonas (segunda, tercera, cuarta generación):
  • b.1 Segunda generación: Norfloxacino (OR) y ciprofloxacino (OR/IV). Activas frente a Gram- aerobias.
  • b.2 Tercera generación: Levofloxacino (OR/IV). Activas frente a Gram- y cocos Gram+ aerobios.
  • b.3 Cuarta generación: Moxifloxacino (OR) y nadifloxacino. Activas frente a Gram-, cocos Gram+ aerobios y anaerobios.

Mecanismo de Acción

Interaccionan con las enzimas ADN girasa (topoisomerasa II) y topoisomerasa IV y bloquean la replicación bacteriana. Producen muerte celular. Actividad bactericida y concentración-dependiente. Modificaciones estructurales: Moxifloxacino: grupo metoxi en posición 8, aumenta el espectro a anaerobios; también grupo pirrolidínico en posición 7, aumenta el espectro a Gram+. Norfloxacino, ciprofloxacino y levofloxacino: grupo piperacínico en posición 7, aumenta el espectro a Gram-. Espectro: Gram- aerobias: Enterobacterias, H. influenzae (incluso productor de betalactamasas), Neisseria, Moraxella. Pseudomonas aeruginosa: ciprofloxacino es la más activa. Anaerobios: Ciprofloxacino y levofloxacino (2 veces más activa). Moxifloxacino la más activa. Gram+ aerobias: S. aureus (no SARM), S. pneumoniae. Micobacterias: más efectivas levofloxacino y moxifloxacino. Legionella, Chlamydia y Mycoplasma. Farmacocinética: Buena y rápida absorción vía oral, baja unión a proteínas plasmáticas (UPP), amplia distribución. Eliminación: Renal: ácido pipemídico, ofloxacino, levofloxacino (reducir dosis (D) en IR). Eliminación no-renal: moxifloxacino. Ambas: norfloxacino y ciprofloxacino (reducir D en IR). Parámetro predictor de eficacia: Tiempo sobre la CMI y EPA (moderado o prolongado). Eficacia relacionada con AUC/CMI. Precauciones: Embarazo y lactancia: categoría C. Niños: No recomendado.

Resistencias

Por sobreutilización, limitar su uso. Mecanismos: Modificación de la diana: mutación de los genes que codifican la ADN girasa o la topoisomerasa. Bombas de expulsión activas. Alteración de la permeabilidad de la membrana externa en Gram-. Resistencia mediada por plásmidos. Enzima que acetila e inactiva a la fluoroquinolona (FQ).

Indicaciones

Norfloxacino: Tratamiento (Tto) de ITU aguda, profilaxis de infección en paciente cirrótico, diarrea del viajero.

• a. Infecciones del tracto urinario: Agudas o complicadas, uso excesivo. Efectivo ya que tienen eliminación renal. Primera generación y norfloxacino sólo en ITUs de vías bajas. Lo habitual son E. coli, se usa norfloxacino. Si es complicado, ciprofloxacino.
• b. Prostatitis: La más eficaz es el ciprofloxacino (ojo resistencias), penetra bien en el tejido prostático, tto 4-6 semanas.
• c. Enfermedades de transmisión sexual (ETS): Tratamiento empírico. Activas frente a Neisseria, gonorrea, Chlamydia (norfloxacino y ácido nalidíxico) y Haemophilus (ciprofloxacino). No son de primera elección: Cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona (CFT), cefixima).
• d. Infecciones gastrointestinales (GI): Buena PK, activos frente a patógenos de gastroenteritis (Salmonella, Shigella, E. coli, Campylobacter). Problemas de resistencia de Campylobacter y E. coli.
• e. Infecciones intrabdominales: ciprofloxacino + metronidazol. En cirrosis, norfloxacino o ciprofloxacino eficaces para prevenir la peritonitis bacteriana espontánea.
• f. Infecciones óseas: Muy buena PK, levofloxacino usada en el tto de la osteomielitis. Uso en prótesis infectadas asociado a rifampicina.
• g. Infecciones de piel y tejidos blandos: Uso en asociación. Moxifloxacino activo frente a aerobios. No de elección debido a: Alta resistencia de SARM a quinolonas.
• h. Infecciones respiratorias: Neumonía nosocomial con sospecha de P. aeruginosa: ciprofloxacino en asociación. Neumonía adquirida en la comunidad: levofloxacino y moxifloxacino (dosis única diaria). Exacerbaciones de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Levofloxacino y moxifloxacino: segunda línea en el tto de la tuberculosis (TBC).
• i. Tratamiento de conjuntivitis y queratitis.

Efectos Adversos

Digestivos: N/V, dolor abdominal, diarrea (1-5% de los casos) por C. difficile. Hepáticos: idiosincrásica, impredecible y fulminante. Alérgicos. Neurológicos: cefalea, vértigo, temblor, nerviosismo y convulsiones. Exantema. Alargamiento del intervalo QT. Alteraciones de la glucemia. Daños en los tendones (Aquiles). Artropatía y dolores articulares. Fototoxicidad. Trovafloxacino retirada por hepatotoxicidad. Esparfloxacino y grepafloxacino retiradas por toxicidad cardíaca. Gatifloxacino y clinafloxacino retiradas por hipoglucemias graves. Sitafloxacino, esparfloxacino y clinafloxacino retiradas por fototoxicidad. Interacciones: Fármacos que contienen cationes disminuyen la absorción. Aumentan el efecto de la warfarina, cafeína, ciclosporina y teofilina. Uso con antidiabéticos (levofloxacino en hipoglucemia). Uso concomitante con macrólidos, azoles, antiarrítmicos, antidepresivos aumenta el intervalo QT.

Anaerobicidas

Lincosamidas

• Clindamicina: mejor absorción oral, mayor eficacia y menos efectos adversos

Fármaco de elección

• Lincomicina

Nitroimidazoles

También son amebicidas

• Metronidazol

• Tinidazol: amebicida

Clindamicina (Lincosamida)

Administración (Admin.): VO, IM, IV cada 6-8 horas (c/6-8 H)

Infecciones por anaerobios "por encima del diafragma" (infecciones bucofaríngeas, neumonía por aspiración)

Metronidazol (Nitroimidazol)

Admin.: VO, IV c/8-12 H

Infecciones por anaerobios "por debajo del diafragma" (infecciones entéricas, ginecológicas)

Se suelen utilizar en profilaxis quirúrgica

Lincosamidas: Clindamicina

Mecanismo de Acción

Muy similar a los macrólidos

Se unen a la porción 50S del ribosoma e inhiben la síntesis proteica, afectando al ensamblaje de los aminoácidos (Aa).

Espectro Antimicrobiano

• Microorganismos Gram+

• Microorganismos anaerobios

Espectro de actividad muy superponible a macrólidos y alto riesgo de colitis pseudomembranosa

Generalmente relegado a profilaxis quirúrgica (oralmente para cobertura de Bacteroides fragilis)

Colitis Pseudomembranosa por Clostridium difficile

Cuadro clínico: Diarrea acuosa, dolores abdominales, fiebre, leucocitosis, moco y sangre en heces.

Tratamiento

• Suspensión inmediata del antibiótico

• Tratamiento de elección: Metronidazol

• Alternativa: Vancomicina V.O (efecto tópico intestinal)

Complicación de los tratamientos antibióticos:

• Principalmente lincosamidas

• También penicilinas y cefalosporinas

Nitroimidazoles: Metronidazol

Estructura Química

Compuesto 5-nitro-imidazol introducido en el año 1959 para el tratamiento de infecciones producidas por Trichomonas vaginalis. Potente actividad anaerobicida, referente y comparador obligado (gold standard) para estimar la actividad relativa de cualquier antibiótico con actividad frente a anaerobios.

Es útil en muchas infecciones parasitarias

Mecanismo de Acción

Acción antibacteriana y antiprotozoaria por desestructuración del ADN.

Tras ingresar en la célula mediante difusión pasiva, proteínas del metabolismo anaerobio (proteínas de transporte de electrones de bajo potencial redox) reducen químicamente al metronidazol.

Estas proteínas son exclusivas de algunos parásitos y de bacterias anaerobias y algunas microaerófilas.

El metronidazol reducido produce pérdida de la estructura helicoidal del ADN, rotura de la cadena e inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y muerte celular, y genera compuestos que son tóxicos para la célula

Además de sus propiedades antimicrobianas, se le atribuye un efecto antiinflamatorio, antioxidante e inmunomodulador.

Actividad Antibacteriana

Bacterias Gram negativas anaerobias:

• Bacteroides (B. fragilis y otros): microorganismos más frecuentes en pacientes con infecciones supurativas

• Prevotella

• Gardnerella vaginalis

• Helicobacter pylori

Bacterias Gram positivas anaerobias:

• Peptostreptococcus y Peptococcus

• Clostridium

Actividad Antiprotozoaria

Protozoos anaerobios:

• Trichomonas vaginalis

• Giardia lamblia

• Entamoeba histolytica

Farmacocinética (PK)

Administrar en ayunas (aumenta la BD)

BD oral >80%, rectal 50% y vaginal 20%

Se distribuye ampliamente y alcanza todos los tejidos y líquidos por vía oral o intravenosa (saliva, bilis, huesos, hígado, pulmón, líquido peritoneal, semen y secreciones vaginales)

Gran penetración en el SNC, útil en el tto de abscesos cerebrales o amebianos

Atraviesa la barrera placentaria: Uso controvertido en el embarazo. Nunca en el primer trimestre.

Se excreta en la leche materna, recomendada lactancia artificial.

Metabolismo hepático: interacciones farmacológicas.

Eliminación renal 70% (mayoritariamente de metabolitos)

Ajuste de dosis (D) en insuficiencia hepática (IH) (reducir D a la mitad) y en IR grave (filtrado glomerular (FG) <10 ml/min)

Actividad antibacteriana concentración-dependiente

Mejor índice PK-farmacodinámica (PK-PD) no establecido

Dosificación

Dosis variables en función de la infección. Vía oral tiene una BD excelente:

• Tricomoniasis urogenital: Dosis única (DU) 2g o 250mg/8h 7 días (d)

• Giardiasis: 2g/día 3 d o 250mg/8h 7d

• Vaginitis bacteriana: 500mg/12h 7d.

• Infecciones por anaerobios: 500-750 mg/8-12h

Vía vaginal: comprimidos vaginales o gel tópico

Resistencias Bacterianas

Las tasas de resistencia actual continúan siendo bajas

Se han identificado cepas de Bacteroides con sensibilidad reducida (intermedias y resistentes)

No se ha observado resistencia con repercusión clínica en cepas de C. difficile.

Se han identificado cepas de H. pylori resistentes

Se han identificado cepas de T. vaginalis resistentes

Mecanismos de resistencia que se han propuesto en bacterias anaerobias:

• Reducción de la activación del fármaco

• Inactivación del fármaco

• Reducción de la entrada a la célula bacteriana o presencia de bombas de eflujo o expulsión

• Aumento de los sistemas de reparación del ADN bacteriano

Usos Clínicos

Profilaxis y tratamiento de infecciones producidas por bacterias anaerobias:

• Intraabdominales, ginecológicas, osteoarticulares, del SNC, piel y tejidos blandos, buco-orales, etc. (B. fragilis, C. difficile).

Tratamiento de infecciones por protozoos:

• Infecciones por Trichomonas

• Tratamiento de la amebiasis intestinal o tisular

• Tratamiento de la giardiasis

Tratamiento de la vaginitis bacteriana

Tratamiento erradicador de H. pylori (de elección en alérgicos a penicilinas)

Efectos Adversos

• Digestivos: N/V, dolor abdominal, sabor metálico (5% de los casos).

• Alérgicos o dermatológicos: urticaria, prurito, etc.

• Pancreatitis

Durante tratamientos prolongados:

• Sanguíneos: leucopenia

• Neurológicos: neuropatía periférica

• Color oscuro en la orina

A dosis (D) altas y tratamiento largo: convulsiones, ataxia, parestesias, etc.

Interacciones Farmacológicas

.

Eliminación renal 70% (mayoritariamente de metabolitos)

Ajuste D en IH (reducir D a la mitad) y IR grave (FG

Actividad antibacteriana concentración-dependiente

Mejor índice PK-PD no establecido

Metronidazol: Dosificación

Dosis variables en función de la infección. Vía oral tiene una BD excelente:

Tricomonasis urogenital: DU 2g o 250mg/8h 7 d

Giardiasis: 2g/día 3 d o 250mg/8h 7d

Vaginitis bacteriana: 500mg/12h 7d.

Infecciones por anaerobios: 500-750 mg/8-12h

Vía vaginal: comprimidos vaginales o gel tópico

Metronidazol: Resistencias bacterianas

Las tasas de resistencia actual continúan siendo bajas

Se han identificado cepas de Bacteroides con sensibilidad reducida (intermedias y resistentes)

No se ha observado resistencia con repercusión clínica en cepas de C.difficile.

Se han identificado cepas de H.pylori resistentes Se han identificado cepas de T.vaginalis resistente

Mecanismos de resistencia que se han propuesto en bacterias anaerobias:

Reducción de la activación del fármaco Inactivación del fármaco

Reducción de la entrada a la célula bacteriana o presencia de bombas de eflujo o expulsión

Aumento de los sistemas de reparación del ADN bacteriano

Metronidazol: usos clínicos

Profilaxis y tratamiento de infecciones producidas por bacterias anaerobias:

Intraabdominales, ginecológicas, osteoarticulares, del SNC, piel y tejidos blandos, buco-orales, etc. (B fragilis, C.diffcile).

Tratamiento de infecciones por protozoos:

Infecciones por Trichomonas

Tratamiento de la amebiasis intestinal o tisular

Tratamiento de la giardiasis

Tratamiento de la vaginitis bacteriana

Tratamiento erradicador de H.pylori (de elección en alérgicos a penicilinas)

Metronidazol: efectos adversos Ki

Digestivos: N/V, dolor abdominal, sabor metálico (5% casos).

Alérgicos o dermatológicos: urticaria, prurito, etc.

Pancreatitis

Durante tratamientos prolongados:

Sanguíneas: leucopenia

Neurológicas: neuropatía periférica

Color oscuro en la orina

A D altas y tratamiento largo: convulsiones, ataxia, parestesias, etc.

Metronidazol: interacc. farmacológica

Metronidazol  niveles de fenitoína y CBZ

Metronidazol  ciclosporina

Metronidazol  niveles de anticoagulantes orales

Alcohol: reacciones de tipo antabús. CI. No en todos los antibióticos es así.

Metronidazol  niveles de litio

Barbitúricos: fenobarbital  niveles de metronidazol

Rifampicina  niveles de metronidazol.

Tinidazol

Equivalente en actividad y espectro antibacteriano a metronidazol

Uso principales:

Infecciones por Trichomonas

Tratamiento amebiasis y giardiasis

Profilaxis y tto de infecciones por anaerobios

Terapia erradicación de H.pylori

tl/2 más larga: administración en DU

Usado en caso de tricomonasis resistente a metronidazol

Efectos adversos similares a metronidazol

Tinidazol: D y PK

Dosis: 0,5-29 DU oral (BD del 100%):

Giardiasis y tricomonasis: 2g DU

Vaginitis específica: 2g/día por 2 días

Amebiasis: 2g/día > 3 días

Infecciones por anaerobios: 1g/día varios días.

T1/2 : 12-13h (única dosis diaria)

Metabolismo hepático CYP3A4

Eliminación renal

Evitar en embarazo (espec. 1er trimestre) y lactancia

Sulfamidas:

Derivan de la sulfanilamida.

Su estructura es similar al ácido paraaminobenzoico (factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico

SULFAMIDAS O SULFONAMIDAS

* Asociada a pirimetamina: FANSIDAR: medicamento Extranjero

**Asociada a trimetoprim: COTRIMOXAZOL

Primeros agentes antibacterianos eficaces empleados en el tratamiento de las infecciones en el hombre.

Su descubrimiento durante la década de 1930 es el punto de partida del tratamiento antiinfeccioso. Actividad intrínseca frente a una gran variedad de microorganismos grampositivos y gramnegativos (Amplio espectro) pero ha desarrollado muchas resistencia

Espectro de actividad

Muy amplio espectro

Gram + (...MRSA, no Enteroccoccus)

Gram - (Neisseria, H. influenzae, enterobacterias)

Intracelulares: Nocardia, Chlamydia, Listeria

Protozoos: Plasmodium, Toxoplasma

Ojo: altas resistencias Generalmente

Tratamientos dirigidos

Tratamientos en combinación

Mecanismo de acción:

Análogos estructurales del ácido paraaminobenzoico (PABA)  lo utilizan las bacterias para sintetizar ácido fólico.

Compiten con el PABA en su unión con la enzima encargada de la síntesis de éste.

El ácido fólico es imprescindible para la síntesis de precursores de los ácidos nucleicos bacterianos.

Las células de los mamíferos requieren ácido fólico preformado, ya que no pueden sintetizarlo  no se ven afectadas por la acción de las sulfamidas.

Inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos bacterianos: EFECTO BACTERIOSTÁTICO

Actúan sinérgicamente con algunos componentes de la familia de las diaminopirimidinas, como la pirimetamina y el trimetoprim, contra bacterias y algunos protozoos ya que inhiben otra enzima integral de las bacterias, la dihidrofolato reductasa

Cotrimoxazol (TMP-SXT):asociaciación de trimetoprim y sulfametoxazol en proporción 1/5  bactericida

Mecanismo de resistencia:

Disminución de la permeabilidad

Bombas de expulsión activa

Alteraciones enzimáticas que por una vía alternativa o hiperproducción permiten la síntesis de ácido fólico  sobreproducción de PABA, disminución de la permeabilidad de la bacteria y/o alteración del enzima diana permeabilidad de la bacteria y/o alteración del enzima diana (dihidropteroato sintetasa).

FARMACOCINETICA

Se distribuyen bien por todo el organismo  concentraciones cercanas al 80% de los niveles plasmáticos en el líquido sinovial, pleural o peritoneal. Sulfametoxazol alcanza concentraciones en LCR del 80%  acción sinérgica con otros AB para el tratamiento de infecciones SNC.

Atraviesan la barrera.

Metabolismo hepático

Se eliminan principalmente por la orina, parte sin metabolizar  útiles en ITU

Efectos adversos:

Elevada frecuencia de efectos secundarios:

Rx HPS: exantema, fiebre, anafilaxia, eritema…, síndrome de Stevens-Johnson (raro pero a menudo grave)

Intolerancia digestiva: diarrea, N/V

Alteraciones hematológicas: leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis, aplasia medular, anemia hemolítica en pacientes con déficit de G-6PDH, anemia megaloblástica

Toxicidad hepática con ictericia (poco frec)

Están contraindicadas en el último trimestre de embarazo porque pueden desencadenar kernicterus.

No se recomiendan durante la lactancia ni en los primeros meses de vida.

Interacción con otros fármacos:

Competencia con diversos fármacos por su unión a la albúmina:

Sulfamidas  la concentración plasmática de ACO, ADO, MTX, uricosúricos, barbitúricos, D tiazídicos, y fenitoína (aumenta la fracción libre de éstos fármacos).

Indometazina, fenilbutazona, salicilatos, probenecid   sulfamidas (ya que las desplaza de su unión a la albúmina)

Aplicaciones clínicas principales

Sulfadiazina argéntica: aplicación tópica en quemaduras.

Sulfametoxazol + TRIMETOPRIM = COTRIMOXAZOL

Tratamiento de neumonía por Pneumocistis jiroveci.

Infecciones urinarias de gérmenes sensibles.

Aminoglucosidos:

Tratamiento tuberculosis y brucelosis

Espectro antimicrobiano

Bacterias G- aerobias

• Grupo de antibióticos de gran importancia debido a su actividad frente a enterobacterias (E coli, Klebsiella, Proteus,...), y otras bacterias Gram-(especialmente Pseudomonas aeruginosa) incluidas las cepas resistentes a otros antibióticos.

• Destaca su actividad sobre Pseudomonas aeruginosa. En infecciones graves por esta bacteria son imprescindibles, en asociación a otros antibióticos (ej. cefepime).

• Tienen una acción sinérgica con los AB B- S lactámicos, los cuales favorecen la penetración del aminoglucósido en la bacteria.

Mecanismos de resistencia

Aparición de enzimas que modifican la estructura del AG (más importante y origina mayor grado de R)

 Concentración intracelular del AG por reducción de la permeabilidad o por una bomba de expulsión activa

Modificación de proteínas el ribosoma (estreptomicina).

Enzimas que inactivan los AG:

Acetiltransferasas, adeniltransferasas, fosfotransferasas

Introducen cambios en la estructura del antibiótico que, aún siendo mínimos, son suficientes para impedir su unión al ribosoma

No tiene por qué haber resistencias cruzadas entre los distintos AG !!

Mecanismo de acción y actividad:

Se unen a la subunidad 30S y 50S del ribosoma y bloquean la lectura del RNA mensajero en la fase inicial de la síntesis proteica.

Actividad bactericida (generalmente AB que actúan sobre ribosoma son bacteriostáticos)

=> probablemente otros mecanismos: desestabilización de la pared bacteriana??

Actividad concentración dependiente

Mantienen sus efectos durante horas después de una breve exposición (Efecto postantibiótico amplio  eficacia demostrada en administración única diaria).

pKpD: parámetro predictor de eficacia

Tienen una acción rápida dependiente de la concentración

La eficacia clínica se correlaciona con un ratio AUC/CMI= 80-100 y un ratio Cmax/CMI>10

Características farmacocinéticas:

ABSORCION:

Compuestos muy grandes, hidrófilos y básicos  no absorción GI  administración vía parenteral: IV o IM.

DISTRIBUCIÓN:

Al ser muy hidrosolubles no se distribuyen en la grasa (en obesos hay que dosificar por peso corporal ideal).

No se distribuyen en el LCR aunque las meninges estén inflamadas (no llegan al SNC)

Alcanzan altas concentraciones en la perilinfa del oido (ototoxicidad)

ELIMINACION:

Eliminación renal sin metabolizar.

Hay que ajustar la dosis en caso de I. renal para evitar acumulación del fármaco y toxicidad.

El mejor método es la monitorización de niveles plasmáticos:

Cmax (efectividad)

Cmin (toxicidad).

REACCIONES ADVERSAS

Presentan una toxicidad elevada lo cual limita su utilización.

Normalmente se utilizan para infecciones graves por lo que hay que administrar altas dosis  riesgo de toxicidad por su estrecho margen terapéutico

Ototoxicidad: es D dependiente y mayor en ttos prolongados. Pueden incluso llegar a producir sordera irreversible.

Nefrotoxicidad: generalmente es reversible

Neurotoxicidad (bloqueo neuromuscular): sólo cuando se alcanzan concentraciones muy altas (no administrar en menos de 30 minutos)

Nefrotoxicidad por aminoglucósidos

Generalmente aparece varios días después del inicio del tratamiento, agravándose con rapidez (puede requerir suspensión del tratamiento

Imprescindible valorar periódicamente la creatinina plasmática para realizar un ajuste de dosis.

El riesgo es mayor en personas de edad avanzada o con insuficiencia renal previa y en tratamientos concomitantes con otros fármacos nefrotóxicos

Preferible admin. una D única diaria

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

En infecciones graves por bacterias Gram-aerobias, principalmente enterobacterias (Ecoli, Klebsiella pneumoniae)y P aeruginosa en asociación con otros antibióticos (generalmente B-lactámico). En las infecciones urinarias puede administrarse en monoterapia.

En algunas infecciones por bacterias Gram+ (Enterococcus, Streptococcus, Staphilococcus) pero siempre en asociación con otros antibióticos.

Estreptomicina: uso limitado al tratamiento de la tuberculosis y brucelosis o fiebre de Malta.

Paramomicina: también presenta actividad antiprotozoaria.

Caso