Introducción al Código Genético y la Herencia

El Código Genético

¿Qué es un Gen?

- Unidad básica y funcional de herencia.

- La mayoría contiene la información para elaborar una proteína específica.

- Están compuestos por ADN (100-2.000.000 bases).

Evolución del Concepto de Gen

- 1866: Mendel - Carácter

- 1909: Johansen - Gen

- Pre-1953: CACTGG (Unidad de Transcripción)

- 1953: Watson-Crick

- 1980: Intrón-Exón

¿Qué es el Genoma?

1) Todo el ADN contenido en un organismo:

• Genes
• Secuencias no codificantes
• ADN mitocondrial

2) El genoma humano está constituido por 3.000.000 de bases (20.500 genes).

Algunas Cifras del Genoma Humano

El genoma humano contiene:

• 3x10⁹ pares de bases
• 25.000 genes aprox.

Introducción

Los genes están formados por fracciones de cadenas de ADN.

La estructura del ADN, tal como la conocemos actualmente, fue comprobada en 1953.

Esto fue posible a partir de sus componentes fundamentales:

• Azúcar: desoxirribosa
• Base nitrogenada
• Fósforo

La molécula de ADN tiene la estructura de una escalera formada por azúcares, fosfatos y cuatro bases nucleotídicas llamadas: citosina-guanina, timina-adenina.

El código genético queda determinado por el orden de estas bases y cada gen tiene una secuencia única de pares de bases.

El ADN, pues, ha resultado ser un lenguaje, le dice a la célula cómo hacer todas las proteínas que esta necesita para llevar a cabo su función normal. Y es a este lenguaje al que se lo conoce como: CÓDIGO GENÉTICO.

¿Qué es el Código Genético?

Es el lenguaje en el que están escritos los genes (es universal).

A, T, G y C son las letras del código genético.

Definición

El código genético son las instrucciones contenidas en un gen que le dicen a la célula cómo hacer una proteína específica.

Leyes de Mendel

Mendel

1ª Ley de Mendel o Ley de la Uniformidad

Se cruzan dos razas puras determinando características, los descendientes de la primera generación son todos iguales entre sí, iguales a uno de sus progenitores.

Parentales: AA-aa

2ª Ley de Mendel o Ley de la Segregación

Las características recesivas que al cruzar razas puras quedaron ocultas en las primeras generaciones, reaparecen en las segundas en proporción 3:1 respecto a los caracteres dominantes (25%).

F1: Aa-Aa

3ª Ley de Mendel o Ley de la Combinación Independiente

Establece que cuando en un individuo se combinan varios genes o caracteres, estos se transmiten o se heredan en forma independiente.

F2: AaBb - AaBb

• Los cruzamientos recíprocos demostraron que cada progenitor contribuye de manera igual a su descendencia.
• El fenotipo se refiere al conjunto de características de apariencia externa.
• Genotipo: totalidad genética.
• Machos y hembras contribuyen equitativamente a la formación del material genético de la descendencia, por lo tanto, el número de factores que determinan un carácter es probablemente dos.

Problemas Genéticos en los Eucariotas

• Es típico de los organismos superiores acortar la fase haploide en beneficio de la diploide.
• Una célula diploide tiene plasticidad genética superior a la de una célula haploide.
• En las células hay dos copias de cada gen.
• Las dos copias no tienen que ser idénticas.

Genética Mendeliana en el Hombre

• Determinadas las características por los dos alelos en un mismo gen.
• Síndrome de Marfan (dominante): los portadores presentan aracnodactilia, tórax en forma de pecho de gallina.
  • Forma de las articulaciones
  • Alteraciones de fibras cardíacas
  • Alteración de tórax

¿Qué es el Síndrome?

Toda enfermedad que se presenta en un conjunto de síntomas correlacionados.

Herencia Autosómica Dominante

Un solo gen produce la enfermedad, por lo tanto, todo individuo que tenga el gen tiene la enfermedad y, por lo tanto, uno de sus padres la tiene también. El patrón de herencia de las enfermedades dominantes autosómicas es vertical en el árbol genealógico, apareciendo en varias generaciones sin saltarse ninguna de ellas.

• Se transmite de padre a hijo.
• No hay preferencia por ningún sexo.
• Frecuencia de mutaciones nuevas, mutaciones en el locus en el gameto de uno de los padres - ambos son genéticamente normales.

Otras Enfermedades

• Neurofibromatosis
• Retinoblastoma
• Síndrome de Marfan
• Corea de Huntington

Síndrome de Marfan

(Antonie Bernard Marfan) Es un desorden hereditario del tejido conectivo que causa anormalidad en los ojos del paciente, en el sistema cardiovascular y en el sistema musculoesquelético. Es uno de los desórdenes hereditarios más comunes.

Incidencia

Una persona de cada 3.000-5.000 la tiene.

Descripción

Afecta a 3 sistemas de órganos que son: el sistema circulatorio, huesos, músculos y ojos.

Etiología Genética

Las mutaciones genéticamente responsables para este síndrome fueron descubiertas en 1991.

Este afecta la producción de fibrilina en el cuerpo, la cual es la proteína del tejido conectivo, proteína importante en el tejido conectivo (ayuda a estirarse sin debilitarse).

Signos

Incluye brazos y piernas largas.

• Dedos de manos y pies largos
• Hipermobilidad
• Variabilidad en la familia
• Déficit de atención
• Alteración visual (miopía y daltonismo)

Perfil Genético

Causada por un solo gen para la fibrilina en el cromosoma 15 y el cual es heredado en la mayoría de los casos por uno de los padres afectados. Entre el 15 y 25% de los casos suelen resultar de una mutación espontánea.

Las mutaciones del gen de la fibrilina son únicos en cada familia afectada por Marfan, lo que hace difícil diagnosticar rápidamente con la tecnología actual.

Anomalías Cardíacas y Circulatorias

Afectan al corazón y al flujo sanguíneo mayor, algunos son potencialmente de vida o muerte. Cerca del 90% de los pacientes van a desarrollar complicaciones cardíacas.

Regurgitación Aórtica

Una aorta agrandada y debilitada puede permitir que la sangre se regrese de vuelta al corazón durante cada latido. Esta condición se le llama regurgitación aórtica.

Prolapso de la Válvula Mitral

Entre el 75 y 85% de los pacientes con Síndrome de Marfan tienen una válvula mitral suelta o floja. Estas son las válvulas que separan las cámaras del corazón. Complicaciones de esta son arritmias y en casos raros muerte súbita.

Endocarditis

La endocarditis infecciosa es una infección endotelial del tejido que delimita el corazón. En pacientes con Síndrome de Marfan es la anormalidad de la válvula mitral la que con mayor predisposición se infecta.

Herencia Autosómica Recesiva

En este patrón de herencia se necesitan 2 genes anormales para sufrir la enfermedad y, por lo tanto, solo la padecen quienes son homocigóticos en ese locus.

Por su árbol genealógico no es vertical.

No hay antecedentes de la enfermedad en la familia, pero sí los hay de consanguinidad entre los padres de la persona afectada. Fibrosis quística, enfermedad de Wilson, albinismo, fenilcetonuria.

Si una persona fuera portadora del gen de la fibrosis quística (cada 20-30 individuos es portador), la posibilidad de que tenga un hijo homocigoto con fibrosis quística es de 1 en 625. Para la enfermedad de Wilson, que se encuentra aproximadamente en 1 de cada 500 individuos, la posibilidad de tener un hijo con esta enfermedad es de 1 en 250.000.

Fibrosis Quística

Afecta a glándulas exocrinas y sudoríparas de todo el cuerpo.

Causa

Defecto de transporte del cloro en las membranas de los epitelios glandulares.

Manifestaciones Clínicas

Secreciones espesas en las vías aéreas y tracto digestivo y una eliminación excesiva de cloro y sodio por el sudor. Provoca síndrome bronco obstructivo, lo que causa un acúmulo de secreciones que crean un medio adecuado para la colonización bacteriana, inicialmente por Staphylococcus aureus o Haemophilus influenzae y posteriormente por Pseudomonas aeruginosa.

Tracto Respiratorio

• Pólipos nasales
• Pansinusitis
• Bronquiolitis

Tracto Gastrointestinal

• Insuficiencia pancreática
• Ileo meconial
• Prolapso rectal
• Pancreatitis
• Colecistitis
• Hígado graso
• Cirrosis multilobar

Endocrino

• Diabetes mellitus
• Pubertad retardada

Reproductor

• Hombres: azoospermia obstructiva
• Mujeres: moco cervical espeso

Tipo de Herencia

Es congénita de transmisión autosómica recesiva, multisistémico y progresivo.

Localización del Gen

Se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7.

Características Estructurales del Gen

La zona que lo contiene ha sido clonada y mapeada, posee 27 exones, codifica una proteína de 1480 aminoácidos que se ha llamado proteína transportadora de transmembrana. Esta se localiza en el polo apical de las células epiteliales.

Tipos de Mutaciones

La falta de tres pares de bases en el exón 10, lo que se traduce en la deleción de la fenilalanina en la posición 508 de la proteína.

Glándulas Sudoríparas

En el túbulo de la glándula sudorípara se produce un bloqueo del reingreso de cloro a la célula.

Compromiso Digestivo

Se manifiesta ya en el periodo de gestación con obstrucción del intestino, perforaciones y peritonitis meconial, pudiéndose ver calcificaciones en el peritoneo en las ecografías.

En el recién nacido puede presentarse como íleo meconial o eliminación tardía del tapón meconial y en niños y adultos puede manifestarse como el síndrome de obstrucción del intestino distal, el cual se presenta en genotipos severos.

Compromiso Nutricional

La desnutrición crónica a los seis meses de vida con edema, hipoalbuminemia, anemia y acrodermatitis enteropatía, agravado con la falta de ingesta adecuada de alimentos y enzimas pancreáticas.

Las infecciones pulmonares y el mayor trabajo respiratorio en las exacerbaciones agravan la desnutrición.

El estado nutricional está relacionado directamente con la función pulmonar.

Compromiso Hepático

Hígado graso hasta cirrosis, condicionando hipertensión portal, varices esofágicas y sangramiento digestivo de difícil manejo.

El compromiso puede llegar a la cirrosis y a la necesidad de un trasplante hepático.

Herencia Recesiva Ligada al Sexo

En esta última, el gen se encuentra por definición en el cromosoma X.

Se expresa solo en hombres, heredando solo una copia del gen. Esta en el cromosoma X y el hombre no tiene contraparte para este cromosoma, luego cualquier gen anormal en él tiene que expresarse por obligación. Hemofilia, Hunter, Duchenne.

La mujer usualmente no manifiesta la enfermedad porque tendría que heredar dos copias del gen mutante, lo cual, aunque es posible, es estadísticamente poco probable.

Herencia Holándrica

Transmisión hereditaria de una enfermedad que se realiza de un padre a todos sus hijos, quedando indemnes las hijas. Está ligada a genes situados en el segmento no homólogo del cromosoma sexual Y, constituyéndose en una variedad de herencia ligada al sexo. Hipertricosis auricular.

Dominante

• Doblar hacia adentro la punta de la lengua.
• Engrosamiento tubérculo en el borde interno de la oreja.

Homocigoto Recesivo

Pulgar hacia atrás.

Hemofilia

Coagulopatía hereditaria caracterizada por la deficiencia funcional o cuantitativa del factor VIII o IX de la coagulación, debido a un defecto en los genes que se encuentran localizados en el brazo largo del cromosoma X.

Enfermedad ligada al X.

Incidencia Mundial

• Hemofilia A: 1:10.000 habitantes hombres.
• Hemofilia B: 1:40.000 habitantes hombres.

• Hemofilia A: se presenta en 80% de todos los casos.
• Hemofilia B: se presenta en un 25% de todos los casos.

Genética

• Hemofilia A: afecta el factor VIII.
• Hemofilia B: afecta el factor IX.

El gen que codifica ambos defectos se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma X.

• Hombres afectados. Mujeres portadoras.
• Los hijos de una mujer portadora tienen 50% de probabilidades de tener el gen anormal.
• Todas las hijas de un hemofílico son portadoras obligadas.
• Todos los hijos de un hemofílico son normales.
• Cerca de la mitad de las hermanas de un hemofílico son portadoras.
• Casi la mitad de los hijos de una portadora serán hemofílicos.
• Aproximadamente la mitad de las hijas de una portadora serán portadoras.

Clasificación

Según la gravedad de la enfermedad:

• Grave <1%: hemartrosis espontánea con incapacidad, hemorragia espontánea.
• Moderado 1-5%: hemorragia en circulación, hemorragias espontáneas infrecuentes en articulaciones y tejidos. Hemorragia profusa después de cirugía.
• Leve >5%: raramente hemorragias espontáneas. Hemorragia intensa después de cirugía o traumatismo.

Valores Normales

50-150%.

Cuadro Clínico

Se manifiesta por hemorragias en músculos y articulaciones (hemartrosis) de intensidad variable, de acuerdo al nivel circulante de factor deficiente.

Tratamiento

Su objetivo es incrementar el nivel plasmático del factor deficiente mediante la administración de concentrados que contengan el factor.

Toda hemorragia en estos pacientes es considerada urgencia.

Medidas Locales

• Taponamiento
• Inmovilización
• Aplicación de compresas frías
• Analgésicos
• Antiinflamatorios
• Aplicación del factor deficiente