Inmunología Avanzada: Mecanismos de Defensa, Tolerancia y Patologías Clave

Eliminación de Bacterias Extracelulares por la Inmunidad Humoral

Las bacterias extracelulares son eliminadas por la inmunidad adaptativa mediante la respuesta humoral, es decir, a través de la producción de anticuerpos por los linfocitos B. A continuación, explicaremos dos mecanismos para la eliminación de bacterias extracelulares por anticuerpos:

1. Neutralización

Los anticuerpos, al unirse a un epítopo específico de la bacteria extracelular, pueden bloquear la capacidad infecciosa del microorganismo, neutralizándolo y evitando así la infección. Esta función está mediada por los isotipos IgG, IgM e IgA de alta afinidad.

2. Activación del Complemento

La interacción antígeno-anticuerpo permite activar la vía clásica del complemento. La activación del complemento media la lisis de la bacteria extracelular por la formación del CAM (Complejo de Ataque a Membrana), en el cual, mediante las moléculas de C5b-C9, se genera un poro en la membrana de la bacteria, generando así un desequilibrio osmótico celular que permite la eliminación del microorganismo.

Las bacterias extracelulares secretan toxinas, tanto endotoxinas como exotoxinas, las cuales serán neutralizadas por los anticuerpos igualmente.

Toxinas Bacterianas y su Eliminación

Opsonización y Fagocitosis

Los anticuerpos pueden actuar como opsoninas, es decir, al unirse a un epítopo específico de la toxina secretada por las bacterias extracelulares mediante la porción FAB de la inmunoglobulina (región variable), pueden "marcarla" u opsonizarla, generando un complejo toxina-anticuerpo el cual puede ser eliminado por células fagocíticas. Es importante recordar que los fagocitos, como los macrófagos, poseen receptores para la porción Fc de la inmunoglobulina (porción constante), y esto les permite reconocer al microorganismo opsonizado por los anticuerpos y así promover la fagocitosis.

Neutralización de Toxinas

Los anticuerpos reconocen epítopos específicos de las toxinas elaboradas por las bacterias. La unión toxina-anticuerpo bloquea su capacidad infecciosa.

Maduración de Células Dendríticas

En un principio, estas células se encuentran en un estado "inmaduro" o de reposo, donde expresan una gran cantidad de receptores de la inmunidad innata (receptores de reconocimiento de patrones) como los receptores tipo Toll (TLR) o receptores tipo NOD (NLR), y una baja expresión de moléculas coestimuladoras (CD80, CD86 y CD83). Tienen un predominio de actividades fagocíticas y, en menor proporción, actúan como células presentadoras de antígeno (CPA).

Cuando ocurre la entrada de un microorganismo infeccioso, se genera la activación de la célula dendrítica cuando sus receptores TLR o NLR reconocen PAMPs (Patrones Moleculares Asociados a Patógenos). Al ocurrir esto, la célula dendrítica pierde adhesividad a la piel y se desplaza a los vasos linfáticos para dirigirse a los ganglios linfáticos de la piel.

En su proceso de viaje a los ganglios linfáticos, expresan el receptor de quimiocina CCR7, cuyos ligandos CCL19 y CCL21, aumentan la expresión de moléculas coestimuladoras (CD80, CD86 y CD83) y de moléculas del MHC clase I y II. Todo esto con la finalidad de activar a los linfocitos T en los ganglios linfáticos. En este momento, la célula dendrítica está "madura" o activada y actúa como una CPA, expresando una menor cantidad de PRRs.

Sistema Inmunitario de Mucosas: Tolerancia y Defensa

El sistema inmunitario de mucosas forma parte del sistema inmunitario general, pero posee características complejas. Además de tener la capacidad de defender al tejido ante la infección de algún agente patógeno, también debe inducir procesos de tolerancia con respecto a la microbiota comensal.

En el caso de la mucosa intestinal, debe inducir procesos de tolerancia con respecto a los antígenos alimenticios que se absorben, ya que, de lo contrario, podría inducir procesos de hipersensibilidad o alergias.

Los alimentos son degradados en el tracto digestivo por la acción de enzimas como lisozimas o amilasas. A través de células epiteliales intestinales especializadas, como las células M (células con función de transporte transcelular), se introducen alícuotas de alimentos en las Placas de Peyer para inducir procesos de tolerancia en este tejido linfoide no capsular.

De esta manera, el epitelio intestinal produce citocinas como APRIL, TGF-beta y BAFF que, al unirse a receptores TACI del Linfocito B, permiten el cambio de isotipo del anticuerpo secretado. Esto facilita la liberación de IgA secretora, la cual ayuda a regular la microbiota, activar la exclusión antigénica e inducir tolerancia por su componente secretor. Todo esto ocurre en condiciones donde no hay inflamación.

En este sentido, la estructura del epitelio también es un mecanismo para una respuesta no inflamatoria, debido a que, a través de sus uniones estrechas tipo zónula ocludens, no permite la entrada de antígenos de gran tamaño que inducen procesos inflamatorios.

Otro mecanismo por el que el sistema de las mucosas induce tolerancia es por medio de la producción de proteínas glicosiladas denominadas mucinas, que evitan el contacto del microorganismo con el epitelio. Estas mucinas, unidas a la membrana, se combinan con varios glucolípidos para formar una barrera mucosa denominada glucocálix, que atrapa a los antígenos y no permite el contacto de los mismos con el epitelio.

De esta manera, la mucosa intestinal media mecanismos de tolerancia para establecer una relación simbiótica con su microbiota comensal y evitar procesos de hipersensibilidad y alergias.

Otro mecanismo es que, en la mucosa sana, existe una gran riqueza de especies bacterianas que estimulan de forma selectiva la respuesta de tolerancia, promoviendo perfiles antiinflamatorios. Ejemplos de estas bacterias son los lactobacilos y las bifidobacterias.

Radiación UV e Inmunosupresión

Papel del Ácido Trans-Urocánico

El ácido trans-urocánico es un compuesto producido en queratinocitos durante el metabolismo de la histidina. Su función principal es absorber la radiación ultravioleta para proteger el ADN del queratinocito. Sin embargo, cuando absorbe mucha radiación, se isomeriza y pasa de ácido trans-urocánico a ácido cis-urocánico. Este último compuesto es estructuralmente similar a la serotonina y, por lo tanto, puede unirse a los receptores de serotonina ubicados en linfocitos T, linfocitos B y células dendríticas, lo cual finalmente lleva a la inmunosupresión.

Producción de Mediadores Inducida por UV

La exposición a la radiación ultravioleta puede llevar a la producción de IL-10, TNF-α, PGE-E2 e IL-1, los cuales, en su mayoría, son mediadores inflamatorios. Sin embargo, cuando se producen bajo estas condiciones, actúan como moduladores negativos de la respuesta inmunitaria, generando supresión, ya que activan a poblaciones específicas de linfocitos T reguladores.

Experimento de la Dra. Margaret Kripke con Modelos Murinos

La relación de la radiación UVB con el cáncer de piel fue estudiada durante los años 70 gracias a Margaret Kripke y su equipo de investigación. Los pasos de la investigación fueron:

1. En un principio, se expuso a ratones a dosis carcinogénicas de radiación UV, lo cual resultó en el crecimiento de un tumor en la piel.
2. A continuación, el tumor inducido por radiación UV fue trasplantado a ratones sanos inmunocompetentes, los cuales terminaban rechazando el tumor. Sin embargo, cuando el tumor era trasplantado a ratones sanos inmunodeficientes, este se asentaba y comenzaba a crecer, lo cual sugería que la radiación UV era capaz de suprimir la respuesta inmunitaria para favorecer el crecimiento del tumor.
3. Para verificar esta última teoría, se expuso a ratones sanos a dosis no carcinogénicas de radiación UV, y luego se les trasplantó un tumor-UV. El resultado fue que el tumor-UV comenzó a crecer, lo cual sugirió que la exposición a la radiación UVB llevaba a una supresión de la respuesta inmunitaria contra el tumor, lo cual favorecía su crecimiento. Por último, se le trasplantó a este mismo ratón un tumor inducido químicamente, lo cual llevó a que el ratón rechazara este último trasplante. Se concluyó entonces que la radiación UV era capaz de suprimir la respuesta inmunitaria.

Glucocorticoides: Regulación y Supresión Inmunitaria

Cuando se presenta un reto antigénico, tras el reconocimiento y presentación del mismo por los macrófagos, estos sintetizan IL-1, IL-6 y TNF-α. Estas citocinas, a su vez, polarizan el perfil de Th1, liberando citocinas proinflamatorias y generando una retroalimentación positiva en el hipotálamo. El hipotálamo secreta CRH (Hormona Liberadora de Corticotropina), lo que en la adenohipófisis lleva a la liberación de ACTH, y esto, a nivel suprarrenal, libera glucocorticoides. Los glucocorticoides disminuyen las respuestas inmunitarias y de los macrófagos, es decir, generan una inmunosupresión por retroalimentación negativa. También modulan el perfil Th1, favoreciendo el perfil Th2, ya que inhiben la IL-12 y generan un aumento de los linfocitos T reguladores, promoviendo así la desinflamación.

Es importante destacar que el efecto de los glucocorticoides varía según el momento de la respuesta inmune en el que son liberados. En condiciones normales, su efecto es inmunorregulador, por lo que protegen al organismo de respuestas exacerbadas. Sin embargo, su efecto es máximo si se administran antes del inicio de la respuesta inmune.

Sickness Behavior: La Respuesta del Organismo a la Infección

El Sickness Behavior se define como la adinamia o ausencia de iniciativa física o emocional como consecuencia de un estado patológico. Es producido por cambios drásticos en las experiencias y conductas subjetivas que experimenta un individuo enfermo. Esto es producto de una reorganización de percepciones y acciones que permiten al individuo afrontar mejor una infección.

El organismo busca que el cuerpo descanse para poder destruir el patógeno. Para esto, aparece un estado motivacional central que, a nivel fisiológico, se manifiesta como señales endógenas producidas por mediadores químicos liberados durante la infección. Estas señales modifican las prioridades del individuo y dependen del contexto en el que se encuentre.

Este comportamiento es inducido por la producción de citocinas inflamatorias en el tejido periférico, como IL-1, IL-6 y TNF-α. Estas citocinas estimulan las células de la neuroglía, produciendo más citocinas e induciendo el Sickness Behavior, con el fin de "ahorrar energía".

Psoriasis: Inmunopatogénesis y Manifestaciones Clínicas

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, inmunomediada y con una clara base genética, que se manifiesta por la aparición de placas eritematosas y escamosas bien definidas.

Una de las características principales de la inmunopatogénesis de la psoriasis es la activación inapropiada del sistema inmunitario, tanto innato como adaptativo. Se considera principalmente una enfermedad mediada por células T, donde un subtipo particular de linfocitos T Helper, las células Th17, desempeñan un papel crucial.

El proceso se inicia en individuos genéticamente susceptibles cuando factores ambientales como infecciones, traumatismos cutáneos, estrés, ciertos medicamentos o el consumo de tabaco y alcohol actúan como desencadenantes. Estos estímulos conducen a la activación de células presentadoras de antígenos en la piel, como las células dendríticas dérmicas.

Las células dendríticas activadas migran a los ganglios regionales donde presentan péptidos antigénicos a los linfocitos T naive. En la psoriasis, existe una polarización hacia el desarrollo de las células T Helper, en particular, las subpoblaciones Th1 y Th17. Este proceso está fuertemente influenciado por citocinas secretadas por las células dendríticas, como la IL-12, que promueve la diferenciación a Th1, y la IL-23, fundamental para la diferenciación, supervivencia y expansión de las células Th17.

Una vez diferenciadas, las células T activadas, especialmente las Th17, migran de regreso a la piel afectada, donde liberan un cóctel de citocinas proinflamatorias. Estas citocinas establecen un circuito de retroalimentación positiva. Los queratinocitos, activados por las citocinas inflamatorias, también producen sus propios mediadores proinflamatorios, amplificando la respuesta inmune y perturbando el ciclo inflamatorio. Esto conduce al reclutamiento continuo de células inmunes que forman microabscesos estériles en la epidermis. El resultado es el engrosamiento de la epidermis y la infiltración de células inflamatorias. Clínicamente, esto se manifiesta como las placas eritematosas y escamas plateadas típicas de la psoriasis.