Inmunodeficiencias: Clasificación, Mecanismos y Abordaje Terapéutico

Inmunodeficiencias: Déficit de Linfocitos B y T

Ventajas de ser redundante: Componentes con funciones similares o sinérgicas (alternativas). Problema: Fallos generales crean patología. Inmunodeficiencias por anomalías en varios componentes son infrecuentes. Dos orígenes diferencian las inmunodeficiencias:

1. Inmunodeficiencias primarias

Características comunes: Infecciones recurrentes crónicas, incapacidad para eliminar patógenos con antibióticos, infecciones con microorganismos poco frecuentes. Afectan a distintos tipos de células. Intrínsecas o congénitas, muchas son genéticas, otras se producen durante el desarrollo.

1.1. Anomalías en células madre

En el feto están en el hígado y antes de nacer viajan a la médula ósea. Dependiendo del tipo de célula madre pluripotencial afectada, se verán afectadas unas células u otras. Si afecta a las células madre linfoides (linfocitos T y B). SCID: Inmunodeficiencia combinada grave provocada por anomalías en las enzimas RAG-1 y RAG-2 (reordenación del ADN de las regiones variables de Ig o del receptor del linfocito T).

1.2. Anomalías en linfocitos T

La mutación responsable afecta al número y la función. Afectan a la activación de los linfocitos B y a la producción de Ig por las células plasmáticas. Síntoma clínico: Infecciones fúngicas recurrentes provocan hipersensibilidad retardada. Ejemplo: Síndrome de DiGeorge: Anomalías en la expresión de MHC II con reducción de linfocitos T CD4+, anomalías en el desarrollo del timo. Síndrome del linfocito desnudo tipo I o deficiencia de TAP-2: Anomalías en el transportador del sistema de presentación antigénica. Reduce las moléculas de MHC I en la superficie, disminuyen los linfocitos CD8+ funcionales.

1.3. Anomalías en linfocitos B

>80% de las inmunodeficiencias. No tienen por qué afectar al número y la función. Genéticas heredables, provocan la alteración de uno o varios isotipos de Ig producidos. Tipos: Agammaglobulinemia de Bruton: Enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, afecta al gen tirosina cinasa de Bruton (BTK). El número de linfocitos es muy bajo, disminuyen sus isotipos. Deficiencia selectiva de IgA: Patología por inmunodeficiencia más habitual. 2/100 personas. Producida por anomalías en varios genes, afecta a la señalización del cambio de isotipo del linfocito T. Concentraciones de Ig normales. Inmunodeficiencia con hiper IgM: Defecto en el gen que codifica el ligando CD40 de los linfocitos T que participa en la activación de los linfocitos B. No se produce el cambio de isotipo. Producen concentraciones elevadas de IgM y carencia de IgG, IgA e IgE.

1.4. Anomalías en fagocitos y linfocitos Tc

Resultado de deficiencias en otras células: Fagocitos, neutrófilos, linfocitos citolíticos naturales. Afectan a: Habilidad para destruir microorganismos y capacidad para interaccionar con otras células. A. Anomalías que interfieren en la capacidad de destruir microbios: Enfermedad granulomatosa crónica (EGC): Falta de enzimas y bactericidas ROS para la degradación de microorganismos. Síndrome de Chédiak-Higashi: Concentraciones de enzimas y bactericidas normales. Defecto en la membrana de los orgánulos que impide la fusión de los lisosomas con los fagosomas. Deficiencia del receptor de INF-γ: Al que responden las células fagocíticas. B. Anomalías que inhiben la función de las células accesorias y la capacidad de migración e interacción con otros tipos celulares: Deficiencia de adhesión leucocitaria y fagocitos, no migran ni se activan. Aumentan la susceptibilidad a infecciones recurrentes.

1.5. Anomalías en el sistema del complemento

Afectan a las respuestas innatas y adaptativas. Debidas a anomalías genéticas que codifican componentes o enzimas. A. Anomalías en la vía alternativa y la vía de las lectinas: Aumento de la sensibilidad a la infección. Deficiencia en C1, C2 y C4, disminuye la capacidad de eliminar inmunocomplejos, aumentan el riesgo de hipersensibilidad de tipo III y lesiones. B. Anomalías en la vía clásica: No hay aumento de la sensibilidad a la infección, excepto las causadas por bacterias encapsuladas, ya que requieren la actuación del complemento, anticuerpos y neutrófilos a la vez. Deficiencia en C3: Componente común a las tres vías, su deficiencia causa infecciones recurrentes y enfermedades por inmunocomplejos. Deficiencia de componentes reguladores: Provocan angioedema hereditario con episodios inflamatorios. Una baja concentración del inhibidor de C1 hace imposible controlar la vía clásica de activación.

2. Inmunodeficiencias secundarias

Causas ambientales. Se originan en cualquier etapa de la vida. Factores inductores:

2.1. Secuelas fisiológicas, estado de salud

Pueden afectar a la respuesta inmunitaria. Estrés y desnutrición. Mayor susceptibilidad a infecciones.

2.2. Tratamiento terapéutico

Fármacos que disminuyen o suprimen accidental o intencionadamente la respuesta inmunitaria. Como: Trasplante, tratamiento inmunosupresor, tratamiento oncológico, tratamiento de enfermedades autoinmunes, tratamiento para minimizar los efectos negativos de la respuesta inmunitaria. Mayor susceptibilidad a infecciones.

2.3. Infecciones

Se producen cuando el microorganismo evade el sistema inmunitario, a veces produce inmunosupresión. Distintos mecanismos: 1. Bacterias que producen enzimas que degradan Ig y componentes del complemento a nivel local. 2. Bacterias y virus que impiden la producción de sustancias microbicidas por los fagocitos. 3. Infección de células inmunitarias (VIH). 4. Infección de células que no expresan moléculas MHC I ni MHC II (eritrocitos / Plasmodium). 5. Influencia sobre la diferenciación de linfocitos T a Th1 o Th2, aumenta el menos eficaz contra el patógeno. VIH (infección): Agente infeccioso muy mortal. Destruye los linfocitos T CD4+ produciendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida SIDA. Usa la molécula CD4 (linfocitos T, macrófagos y células dendríticas) para unirse a la célula junto con dos receptores de quimiocinas (CCR5 en macrófagos y células dendríticas y CXCR4 en linfocitos) esenciales en la infección. Puede afectar a linfocitos T CD8+ y monocitos cuando progresa la infección. Produce una disminución gradual de la respuesta humoral y celular, y un aumento de la sensibilidad a infecciones.

2.4. Cáncer

3. Tratamiento de las inmunodeficiencias

3.1. Reposición pasiva

Administración de los componentes del sistema inmunitario deficientes. Beneficios transitorios dado que lo administrado tiene una vida limitada. Administración de citocinas, enzimas o Ig.

3.2. Trasplante de médula ósea

Podría ser una cura permanente, es el tratamiento más eficaz. Contiene células madre de los componentes del sistema inmunitario. Problemas: El tejido trasplantado podría reaccionar contra el receptor. Posible enfermedad autoinmune (los linfocitos atacan a las células propias).

3.3. Ingeniería genética

Reemplazo de células defectuosas por reparadas. A. Reemplazo in vitro de genes defectuosos en cultivo celular. B. Infusión de células reparadas al paciente. Complicaciones: Tratamiento pasivo y periódico. Se debe repetir cuando las células mueren. Las células deben ser capaces de migrar, desarrollarse y llevar a cabo su función en el lugar adecuado. Posible formación de cáncer.

Cáncer

Origen en un fallo del sistema inmunitario que no destruye la célula cancerosa. Las células cancerígenas no son propias del organismo, no expresan tanto MHC I. Definición: Acumulación de mutaciones en genes que afecta a células somáticas que proliferan de forma no controlada. Normalmente se inicia en una célula. Causas: Inducido o accidental. Agentes químicos e ionizantes. Errores en la duplicación del ADN. Interacción de agentes virales con el genoma. Error en la reparación del ADN.

Genes relacionados con el cáncer

Genes inductores: Regulan la proliferación celular, presentes y funcionales en todas las células normales. Se denominan proto-oncogenes cuando no tienen actividad, y oncogenes cuando se activan. Si se sobreexpresan se forman tumores. Genes supresores (p53): A diferencia de los inductores, están activos y evitan el crecimiento incontrolado. Si se pierden se generan tumores. Genes reguladores de la apoptosis: Mecanismo de eliminación de células anómalas, si no funcionan se generan neoplasias. Genes reparadores de ADN.

Teoría de la vigilancia inmunológica

Existe un mecanismo que permite evitar el cáncer, llevado a cabo por el sistema inmune. Postulada por Burnet: Las células tumorales expresan antígenos específicos (anómalos, no propios) que son reconocidos por el sistema inmune y las destruyen. Evidencias que confirman la hipótesis: Se observan macrófagos y linfocitos en células tumorales. Relación entre el desarrollo de cáncer y el estado funcional del sistema inmune, siendo mayor en estados de inmunodeficiencia. En pacientes con cáncer se observan linfocitos T CD8 citotóxicos al tumor. La inmunoterapia (potencia la respuesta inmunitaria frente a la célula tumoral) es eficiente.

Mecanismos efectores antitumorales

1. Acción antitumoral de los linfocitos T: Los CD4 producen citocinas que controlan la proliferación, y los CD8 son citotóxicos para las células tumorales. 2. Acción antitumoral de las células NK: Reconocen y destruyen células tumorales. 3. Acción antitumoral de los macrófagos: Inhiben la proliferación y fagocitan. 4. Acción antitumoral de los mediadores solubles de la respuesta inmunitaria: Inhiben la proliferación de las células tumorales. Los más efectivos: INF-γ, IL-2 y TNF.

Mecanismos de evasión de la respuesta inmunitaria

Por los cuales la célula cancerígena esquiva al sistema inmune y prolifera. 1. Ignorancia de los antígenos tumorales: No se presentan al sistema inmune en los ganglios linfáticos, o no están en sitios accesibles, no se activa la respuesta inmunitaria adaptativa o innata. 2. Baja inmunogenicidad: El descenso de moléculas HLA en las células tumorales dificulta el reconocimiento por los linfocitos Tc CD8. 3. Supresión de la respuesta inmunitaria inducida por el tumor: Las células tumorales producen IL-10 e inmunocomplejos que inhiben la respuesta inmunitaria. 4. Inducción de tolerancia por el tumor: Generan células supresoras de la respuesta inmune (tolerancia periférica) o no poseen los CD coestimuladores necesarios. No se genera respuesta. 5. Sobreexpresión de FASL: Induce la apoptosis de las células del sistema inmune que intentan reconocerlas.

Aspectos inmunológicos de la metástasis

Aparece una célula dentro de la masa de células tumorales capaz de atravesar la membrana basal y entrar a la circulación. Viaja por el torrente y se sitúa en otro órgano o tejido donde prolifera. Posibilidades: 1. Que la metástasis se desarrolle junto con una respuesta inmunitaria inefectiva. 2. Que la célula metastásica sea diferente de la masa original.

Inmunoterapia

Potencia la respuesta inmunitaria frente a la célula tumoral. Activación inespecífica del sistema inmune. Uso de citocinas (IL-2) y anticuerpos monoclonales. Uso de vacunas con virus que contienen células tumorales modificadas. Terapia génica introduciendo genes que regulan la célula tumoral. Con células dendríticas que presentan péptidos sintéticos similares al tumor.

Autoinmunidad

Crónica. Respuesta inmunitaria adaptativa contra un antígeno propio, se denominan células autorreactivas. La respuesta inmunitaria innata no es importante, solo actúa si es activada por linfocitos T o Ig. Mecanismo de control: Tolerancia (anergia) a células propias. Origen: Si desaparece la tolerancia aparece la enfermedad autoinmune crónica, no es un fallo general en el mecanismo de tolerancia central, sino una respuesta ante ciertos autoantígenos (periférica). Criterios que definen las enfermedades autoinmunes: Presencia en sangre y tejido afectado de autoanticuerpos frente a autoantígenos. Infiltrados de linfocitos en tejidos afectados. Enfermedad de base autoinmune asociada. Mejoría con inmunosupresores. Rechazo acelerado del trasplante.

Ruptura de la autotolerancia

Provoca problemas autoinmunes debido a la presencia de células autorreactivas. No es un fallo del mecanismo de tolerancia central, sino solo una respuesta ante ciertos autoantígenos (periférica). La mayor parte se inician con la activación de linfocitos Th autorreactivos. Causas: Infecciones, son el factor ambiental desencadenante más importante, rompen la autotolerancia. 1. Mimetismo estructural: Similitud entre antígenos microbianos y autoantígenos (reacciones cruzadas), la respuesta inmunitaria ante el patógeno no distingue entre antígenos suyos o propios. Miastenia gravis. 2. Epítopo desencadenante: No es el que ataca el sistema inmune, desencadena la respuesta inmunitaria sobre otros epítopos asociados que corresponden a los propios. 3. Pérdida de células supresoras: Mantienen la tolerancia periférica, con la edad disminuyen. Lupus eritematoso congénito. 4. Autoantígeno secuestrado, oculto en lugares inaccesibles al sistema inmune como los túbulos seminíferos. 5. Neoantígeno o nuevos, a los que no se ha producido tolerancia y se reconocen como extraños. 6. Infección o trauma: Puede liberar un antígeno oculto al sistema inmune.

Predisposición genética

La mayoría son poligénicas, muchos genes que actúan en conjunto. Herencia no mendeliana, existen variantes alélicas. Los genes más frecuentes son los que codifican MHC.

Clasificación

1. Clasificación clínica: Órgano-específicas (antígenos de un tejido concreto). Órgano-inespecíficas (antígenos sistémicos). 2. Mecanismo de hipersensibilidad que genere daño: 2.0 Reacciones mediadas por IgE (Tipo I): No tienen un papel importante en la autoinmunidad.

2.1. Reacciones autoinmunitarias mediadas por anticuerpos (Tipo II)

Las reacciones de tipo II o citotóxicas se producen por anticuerpos de tipo IgG o IgM específicos para antígenos propios de la superficie y la matriz celular. Anemia hemolítica autoinmune: Anticuerpos contra antígenos de la superficie de los glóbulos rojos. Púrpura trombocitopénica autoinmune: Autoanticuerpos anti-CD41a (integrina plaquetaria). Trombopenia y hemorragia. Enfermedad de Graves: Autoanticuerpos que activan el receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), provoca hipertiroidismo. Anemia perniciosa: Déficit de B12 como consecuencia de la producción de anticuerpos contra el factor intrínseco (proteína encargada de su absorción). Defecto en la maduración de los glóbulos rojos. Síndrome de Goodpasture: Anticuerpos frente a fibras de colágeno de la membrana basal del glomérulo renal (glomerulonefritis) y de los pulmones (hemorragias pulmonares).

2.2. Reacciones autoinmunitarias mediadas por inmunocomplejos (Tipo III)

Formados con antígenos solubles. Si se concentran muchos, se depositan en los glomérulos renales y los vasos pequeños, causando inflamación (nefritis, vasculitis, artritis). Lupus eritematoso.

2.3. Reacciones autoinmunitarias mediadas por linfocitos T (tipo IV)

Por linfocitos T autorreactivos.

Esclerosis múltiple: Linfocitos T específicos para la proteína básica de la mielina de los axones neuronales = desmielinización y déficit neurológico. Artritis reumatoide: Por presencia de autoanticuerpos, deposición de inmunocomplejos y participación de linfocitos T CD4+ autorreactivos a autoantígenos de las articulaciones. Provoca la liberación de citocinas inflamatorias.

Tratamiento

Muchos son de por vida. Terapias inmunosupresoras: Intentan bloquear la respuesta adaptativa mediante el bloqueo de la proliferación de linfocitos T (inhiben la síntesis de IL-2) que no reconocen el autoantígeno. Problema: Incrementan el riesgo de infecciones oportunistas y cáncer. Fármacos inmunosupresores: Inhiben la activación de las células T (ciclosporina), inhiben la síntesis de ADN y ARN y la división celular, anticuerpos monoclonales que bloquean IL o FNT, actúan sobre el factor estimulante de colonias, corticosteroides que inhiben la inflamación asociada.

Excesos de inmunidad, hipersensibilidad

Respuestas inmunitarias excesivas provocan la agresión de los tejidos por exposición prolongada al antígeno. Reacciones de hipersensibilidad: Provocan lesión celular con inflamación por liberación de sustancias químicas que atraen y activan células. 4 tipos de reacciones: 3 dependientes de la interacción antígeno-anticuerpo. 1 independiente de anticuerpos, implica respuestas celulares.

1. Hipersensibilidad de tipo I (mediadas por IgE)

Hipersensibilidad inmediata (HSI), muy rápida (minutos u horas). Presente en asma, alergias, anafilaxia. Proceso: Los alergenos (antígenos) son reconocidos por el complejo receptor Fc + IgE (conecta con CD23 para la señal intracelular) de mastocitos y basófilos, se activa la desgranulación y la liberación de aminas vasoactivas (histamina) junto con citocinas (mediadores inflamatorios). Provocan: Aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatación arterial (causa edema) seguida de vasoconstricción. Broncoespasmo. Objetivo: Distribuir líquidos hacia tejidos periféricos. Dos tipos de reacciones: A. Reacciones locales: Presentes en tejidos donde se acumulan mastocitos debido a la presencia de antígenos, las vías respiratorias, el tubo digestivo y la piel. El alergeno no se extiende por el cuerpo. La histamina provoca la constricción de la musculatura lisa que aumenta la producción de moco y contrae las vías. Asma: Normalmente de origen alérgico. Obstrucción reversible de las vías respiratorias por liberación de mediadores inflamatorios de los mastocitos en la desgranulación (respuesta al alergeno). Provoca insuficiencia respiratoria por contracción del músculo liso de los bronquios (broncoespasmo). Tratamiento: Broncodilatadores beta2 agonistas (albuterol o salbutamol, bitolterol, pirbuterol y terbutalina), contrarrestan el broncoespasmo. B. Reacciones sistémicas: Cuando el alergeno se extiende por la sangre causa inflamación sistémica causando anafilaxia. Causa una disminución de la presión sanguínea por vasodilatación.

2. Hipersensibilidad de tipo II (mediadas por anticuerpos)

Hipersensibilidad citotóxica. Presente en anemia hemolítica autoinmune (unión de anticuerpos IgM a los hidratos de carbono o proteínas de los eritrocitos, los fagocitos los reconocen y los destruyen). Proceso: Un anticuerpo (IgM o IgG pero no IgE) interacciona con el epítopo de un antígeno de membranas celulares o de la matriz, provoca un cambio de conformación en Fc que puede ser reconocida por receptores Fc o activa el sistema del complemento. Posibles procesos: A. Interacción anticuerpo-célula: Se produce citotoxicidad por activación del receptor Fc: Independiente del complemento. El FcR en linfocitos NK, macrófagos o eosinófilos reconoce el anticuerpo y lisa la célula por medio de perforinas (inestabilizan la membrana, lisis osmótica). El complemento: El cambio de conformación puede activar el complemento que produce componentes C3b y C4b que actúan como opsoninas junto con los anticuerpos. Presentación del antígeno a fagocitos y lisis de la célula. B. Interacción anticuerpo-matriz extracelular: Activa la vía clásica del complemento que produce anafilotoxinas que reclutan neutrófilos y monocitos (macrófagos), estos reconocen con el receptor Fc el anticuerpo y liberan ROS para destruirlo (causa inflamación). C. Destrucción de la función celular mediada por anticuerpos: Sin activar el complemento o los FcR, el anticuerpo bloquea el receptor del antígeno neutralizándolo.

3. Hipersensibilidad de tipo III (mediadas por inmunocomplejos)

Provocada por inmunocomplejos (anticuerpos con antígenos circulantes), provocan inflamación por activación del complemento en donde se acumulan. Los inmunocomplejos pueden provocar lesiones al interaccionar con antígenos exógenos o endógenos. A. Reacciones locales: Reacciones de Arthus. Vasculitis por acumulación en casos de inmunocomplejos que activan el complemento causando inflamación, generan necrosis tisular. B. Reacciones sistémicas: Enfermedad del suero. Los inmunocomplejos se distribuyen por el cuerpo, los agregados se eliminan por fagocitos, si son pequeños tardan más en eliminarse y provocan daños graves. A diferencia de los antígenos exógenos, los antígenos endógenos son los responsables de: Exposición crónica, inmunización crónica. Produce lupus eritematoso sistémico por interacción con antígenos endógenos.

4. Hipersensibilidad de tipo IV (mediadas por linfocitos T)

Hipersensibilidad celular. Provocadas por haptenos unidos a proteínas para que puedan reconocerse. Consecuencia de la inflamación por secreciones de linfocitos T. No implican la participación de anticuerpos. Los linfocitos T CD4+ responden a antígenos por vía tópica o intravenosa. Los linfocitos T CD8+ responden a antígenos de superficie y lisan la célula (actúan como citotóxicos). El primer contacto sensibiliza, si hay reexposición se produce inflamación. A. Dermatitis de contacto: Provocadas por haptenos (no generan respuesta inmune por sí mismos por su pequeño tamaño), deben unirse a proteínas para ser reconocidas. Proceso: Unión a proteínas, se fagocitan por células dendríticas que los presentan en moléculas MHC II, los linfocitos CD4+ se activan y secretan citocinas que producen hipersensibilidad. El primer contacto sensibiliza al sistema inmune, si hay reexposición se produce inflamación local en la dermis. B. Hipersensibilidad retardada: Se produce en personas sensibilizadas por previo contacto con el antígeno (proteína u organismo) por vía no tópica. Mínimo una semana después, no se limitan a la dermis. Proceso: El antígeno es fagocitado por células dendríticas y presentado en moléculas MHC I. Los linfocitos T CD4+ se activan y secretan citocinas que activan fagocitos y esto produce inflamación. Prueba dérmica de Mantoux: La inyección intradérmica de tuberculina provoca inflamación en 48-72 h debido a la infiltración celular. Una respuesta positiva reconoce hipersensibilidad de tipo IV retardada (vía no tópica), indica contacto previo con tuberculosis. C. Citotoxicidad mediada por linfocitos T CD8+: Responden a haptenos unidos a péptidos MHC I, lisan la célula (actúan como citotóxicos) y secretan citocinas y mediadores de la inflamación, atraen a los fagocitos.

Inactivación del gen que codifica MHC II

Si se inactiva, no se produce el receptor MHC II, de modo que el antígeno no va a ser presentado a las células Th, por lo que no se activan, y tampoco se pueden activar las células B que son dependientes de las células T. Solo se activarían las B de acción independiente a las T.

Beneficios colectivos de la vacunación

La vacunación produce un efecto paraguas, es decir, el hecho de vacunar a un individuo frente a un patógeno evita que este individuo desarrolle la enfermedad, y de esta manera, se evita el contagio de las personas que rodean a este individuo y que serían susceptibles de ser contagiadas en caso de que el individuo tuviese la enfermedad. Las vacunas actúan en la respuesta inmune adaptativa, generando una respuesta inmune de memoria antes de que se desarrolle la enfermedad, por ello, actuando sobre una parte de la población, generándoles esta respuesta de memoria, se previene el contagio del resto de la población, lo que se conoce como inmunidad colectiva.