Inflamación: Respuesta Inmunitaria, Tipos y Células Implicadas

Inflamación: Respuesta del Tejido Vascularizado

La inflamación es la respuesta del tejido vivo vascularizado a una agresión local, la cual entraña reacciones nerviosas, vasculares, humorales y celulares dentro del sitio lesionado. Los procesos principales son:

• Incremento del flujo sanguíneo
• Aumento de la permeabilidad vascular
• Exudación leucocitaria

¿Qué es el Exudado?

El exudado es un fluido rico en proteínas, células inflamatorias, productos celulares (como el moco) y restos celulares que se acumulan en el sitio de la reacción inflamatoria. La inflamación usualmente funciona de una manera benéfica para destruir microorganismos invasores u otros agentes injuriantes, para remover restos necróticos y otros exudados, y para preparar la trama tisular restante para que las células reparadoras efectúen la reparación tisular. Debido a que los leucocitos reclutados en la reacción inflamatoria pueden liberar potentes enzimas y radicales libres de oxígeno, la respuesta inflamatoria puede mediar un daño tisular considerable. El proceso inflamatorio está íntimamente entremezclado con el proceso de reparación y ambos comparten muchos mecanismos moleculares regulatorios similares.

Respuesta Inflamatoria Aguda

La mayoría de las respuestas inflamatorias agudas, sin importar su causa, se caracterizan por una serie más o menos estereotipada de eventos vasculares y leucocitarios.

Observaciones Históricas

1. Cornelius Celsus (30 DC) caracterizó cuatro signos primarios de la inflamación aguda:
   • Rubor - enrojecimiento
   • Tumor - tumefacción o hinchazón
   • Calor - aumento de la temperatura
   • Dolor
2. Virchow (1858) señaló un quinto signo: pérdida o disminución de la función.

Componentes Principales de la Respuesta Inflamatoria Aguda

1. Cambios vasculares en flujo y calibre
2. Incremento de la permeabilidad vascular
3. Fenómenos leucocitarios: marginación, migración y activación

Cambios Vasculares en Flujo y Calibre

Secuencia común de los eventos vasculares:

• Constricción arteriolar transitoria (segundos) mediada neuralmente
• Vasodilatación (minutos a días) - mediadores inflamatorios:
  • Prostaglandina E2
  • Histamina/Serotonina
  • Óxido nítrico
• Aumento de la rapidez del flujo sanguíneo por las arteriolas
• Apertura de nuevos lechos capilares y venulares en la región
• Congestión de la circulación venosa de salida (retorno)

Incremento de la Permeabilidad Vascular

Mecanismos:

• Contracción de células endoteliales por acción de mediadores (ej. histamina, bradicinina, leucotrienos), reversible. Respuesta transitoria inmediata.
• Injuria endotelial directa (ej. acción de agentes físicos, tóxicos e infecciosos)
• Retracción yuncional vía mediadores (TNF-α, IL-1), reversible. Respuesta retardada prolongada
• Lesión endotelial dependiente de leucocitos por enzimas y radicales libres de oxígeno
• Incremento de la transcitosis a través de una vía vesículo-vacuolar intracelular

Fenómenos Leucocitarios

(Ocurren primariamente en vénulas y en menor grado en capilares)

• Marginación y rodamiento - mediada por moléculas adhesivas complementarias sobre los leucocitos y las superficies endoteliales.
• Adhesión y transmigración - mediado por moléculas endoteliales de adhesión de la superfamilia de inmunoglobulinas que se unen a integrinas.
• Quimiotaxis y activación.
• Conglomeración
• Fagocitosis

Marginación y Rodamiento

En la respuesta inflamatoria, los leucocitos se marginan a la periferia del vaso, ruedan sobre la superficie endotelial y se adhieren transitoriamente al endotelio.

• Es mediado por la expresión de moléculas de selectina sobre las células endoteliales (E y P selectinas) y leucocitos (L-selectina)
• La expresión de E-selectina es regulada por mediadores tales como TNF-α e IL-1

Adhesión y Transmigración

Los leucocitos se adhieren firmemente a las células endoteliales y migran entre ellas hacia el espacio extravascular. Esto es mediado por moléculas de adhesión:

• ICAM-1 (molécula 1 de adhesión intercelular) y VCAM-1 (molécula 1 de adhesión de las células vasculares) Productos de la superfamilia inmunoglobulina.
• LFA-1 (CD11a/CD18), Mac-1 (CD11b/CD18) integrinas leucocitarias
• Las moléculas de adhesión son reguladas por citocinas y otros mediadores

Las deficiencias en las moléculas de adhesión se asocian con defectos de la inflamación:

• Deficiencia de adhesión leucocitaria bovina (BLAD) en bovinos (expresión defectuosa de CD18) se asocia con una pobre respuesta neutrofílica a infecciones bacterianas y micóticas y disminución de la supervivencia.

Quimiotaxis y Activación

La quimiotaxis y activación es controlada por mediadores inflamatorios. La quimiotaxis es la migración unidireccional de los leucocitos hacia un agente que los atrae (gradiente de concentración de un mediador inflamatorio). En contraste, la quimiocinesis es la migración leucocitaria al azar estimulada por un mediador químico.

Conglomeración

Es la reunión de los leucocitos en el sitio de la agresión o injuria.

Fagocitosis y Degranulación

• Reconocimiento y unión de las partículas al leucocito fagocitante (opsonización)
• Inclusión con posterior formación de una vacuola fagocítica.
• Muerte o descomposición del material ingerido.

Células Inflamatorias y Consideraciones Funcionales

Neutrófilos

• Se originan en la médula ósea; vida media en circulación 6-7 horas
• Muy móviles, a menudo son las primeras células en llegar al sitio injuriado
• Tienen alta capacidad fagocítica, son capaces de producir y liberar radicales libres de oxígeno y potentes enzimas lisosómicas (ej. proteasas)
• Efectivas destructoras de bacterias y median injuria tisular a través de enzimas lisosómicas y radicales de oxígeno
• Liberan mediadores químicos para regular el proceso inflamatorio (prostaglandinas, leucotrienos)
• Responden a una amplia variedad de estímulos quimiotácticos.

Macrófagos

• Derivados predominantemente de monocitos circulantes originados en la médula ósea; pueden originarse a través de división local en los tejidos.
• Su esperanza de vida es de 30-60 días.
• Su motilidad y rata fagocítica son más lentas que las de los neutrófilos.
• Efectivos en la destrucción y digestión prolongada de partículas fagocitadas y microorganismos.
• Pueden contribuir a la injuria tisular durante el proceso inflamatorio.
• Importantes reguladores de las respuestas inflamatoria e inmune y en los procesos reparativos
• Son contribuyentes primarios de las reacciones inflamatorias granulomatosas.

Mastocitos y Basófilos

• Se derivan de precursores de la médula ósea.
• Son los principales reservorios de aminas vasoactivas (histamina, serotonina)
• Principales mediadores de las reacciones de hipersensibilidad inmediata.
• Los mastocitos liberan o sintetizan y liberan: leucotrienos, interleucinas, quimiocinas, para mediar la inflamación.
• La degranulación de los mastocitos es estimulada por anticuerpos homocitotrópicos (IgE, IgG) y antígenos, así como por otros estímulos.

Eosinófilos

• Tienen muchas características en común con los neutrófilos.
• Común en muchas reacciones inflamatorias alérgicas en respuesta a la producción de IL-5 de las células Th2T
• Tienen núcleo cristaloide compuesto de proteínas básicas principales
• Efectivos destructores de helmintos
• Debido a que liberan una variedad de moléculas tóxicas (ej. proteína básica principal) y enzimas proteolíticas, también median el daño tisular.

Linfocitos

• Regulador crítico y célula efectora en procesos inflamatorios por antígenos
• Control de la injuria celular antígeno-anticuerpo derivado y mediada por células (huésped y agentes infecciosos)
• Produce gran número de mediadores inflamatorios: interleucinas, factores de crecimiento, quimiocinas, leucotrienos (ej. IFN-γ producido por células T y células NK, controles de diferenciación y activación de macrófagos)

Plaquetas

• Tienen funciones diferentes a las relacionadas con hemostasis y coagulación
• Liberan aminas vasoactivas, enzimas lisosómicas durante la reacción de liberación de plaquetas y sintetizan tromboxanos y citocinas/factores de crecimiento que regulan la inflamación y reparación (ej. PDGF, TGF-α)