Inflamación: Mecanismos Celulares y Moleculares Detallados

Mecanismos Celulares y Moleculares de la Inflamación

El proceso inflamatorio involucra una serie de eventos coordinados a nivel celular y molecular. Uno de los fenómenos clave es la adherencia de los neutrófilos al endotelio vascular, también conocido como pavimentación. Una vez adherido, el neutrófilo, activado por el endotelio, reacomoda su citoesqueleto para poder migrar a través del hiato en la vénula (espacio entre células endoteliales). Este hiato no es del tamaño del neutrófilo, por lo que este último debe deformarse para ingresar (migración).

Procesos Clave de la Respuesta Inflamatoria

Los procesos fundamentales son: quimiotaxis, marginación, rodamiento, adherencia y migración. Los neutrófilos, como células de defensa, poseen "armas" en forma de gránulos. Al igual que los mastocitos tienen depósitos, los neutrófilos poseen tres tipos de gránulos que liberan secuencialmente.

1. Gránulos Azurófilos (Primarios): Contienen enzimas digestivas oxidantes, siendo la mieloperoxidasa la más relevante. Esta enzima rompe enlaces químicos de material biológico, desarmándolo antes de la ingestión. Esta es una característica distintiva del neutrófilo: primero libera enzimas para digerir externamente y luego ingiere los productos. Esto contrasta con el macrófago, que primero ingiere y luego digiere internamente.
2. Gránulos Específicos (Secundarios): Contienen enzimas, como la elastasa, que permiten al neutrófilo abrirse paso a través del tejido conectivo, degradando moléculas fibrosas para continuar su avance y seguir liberando enzimas líticas.

Rol de la Histamina y Duración de su Efecto

La histamina, liberada por los mastocitos, induce vasodilatación, aumenta la permeabilidad vascular y promueve la formación de hiatos venulares. Sin embargo, su acción es limitada, durando un máximo de 30 minutos en la reacción inflamatoria. Es en este punto donde el mastocito libera el contenido de su tercer tipo de gránulo.

Tercer Depósito de los Mastocitos

• Tercer depósito: Contiene un conjunto de enzimas especiales que actúan sobre la membrana celular y sobre los productos de la reacción enzimática inicial.

Cascada de Autacoides

La secuencia de eventos se resume así:

Agresión Tisular → Activación de células cebadas (mastocitos) → Liberación de histamina → Efectos de la Histamina en la Microcirculación:

• Vasodilatación arteriolar
• Aumento del lecho capilar
• Formación de hiatos venulares
• Activación de factores quimiotácticos
• Migración de neutrófilos

Actividad de los Neutrófilos

Actividad de los neutrófilos: Marginación por quimiotaxis → Rodamiento por selectinas e integrinas → Pavimentación por estabilización de integrinas → Migración por hiatos venulares → Liberación de gránulos específicos (elastasa) → Liberación de gránulos azurófilos (mieloperoxidasa) → Activación de fosfolipasa A2 → Cascada de eicosanoides.

Cascada de Eicosanoides

La enzima clave que actúa sobre la membrana es la fosfolipasa A2. Esta enzima actúa sobre el fosfolípido de membrana, específicamente en el carbono 2, donde se encuentran los ácidos grasos insaturados, incluyendo el ácido araquidónico (20 carbonos) y otros ácidos eicosanoicos. Una vez liberado, el ácido araquidónico es metabolizado por dos vías enzimáticas principales:

• Lipoxigenasa: Esta vía produce leucotrienos a través de la acción de diversas enzimas.
• Ciclooxigenasa (COX): Esta vía genera productos cíclicos que, mediante otras enzimas, dan lugar a prostaglandinas y tromboxanos.

Se forman así tres familias principales de eicosanoides: leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos, todos derivados del ácido araquidónico.

Eicosanoides Clave en la Inflamación

Los eicosanoides más relevantes en la inflamación son:

• Leucotrieno E4 (LTE4)
• Prostaglandina E2 (PGE2)

La PGE2 y el LTE4 tienen efectos similares a la histamina, pero con una duración mucho mayor (18-36 horas) y una potencia hasta mil veces superior. Por lo tanto, aunque la histamina inicia la respuesta inflamatoria, el ácido araquidónico, a través de las prostaglandinas (aproximadamente 20%) y los leucotrienos (aproximadamente 80%), es el principal responsable de mantenerla.

Una estrategia terapéutica sería inhibir la ciclooxigenasa, enzima clave en la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, para una inhibición completa, se debería actuar sobre la fosfolipasa A2. El cortisol, una hormona producida en la corteza suprarrenal, inhibe la fosfolipasa A2. Se han desarrollado numerosos fármacos sintéticos derivados del cortisol (hidrocortisona, dexametasona, prednisolona, betametasona), que son potentes antiinflamatorios. No obstante, un efecto secundario importante es la depresión del sistema inmunológico, ya que, al inhibir la producción de prostaglandinas, también se reduce la actividad de los linfocitos y la producción de anticuerpos, disminuyendo la capacidad de defensa del organismo.