Fundamentos de la Señalización Celular: Receptores GPCR y Modificaciones Epigenéticas

Receptores Acoplados a Proteínas G-Triméricas (GPCR)

Los Receptores Acoplados a Proteínas G (GPCR) constituyen la familia más numerosa de receptores de superficie celular y median la mayoría de respuestas a señales del mundo exterior, así como señales procedentes de otras células, incluyendo hormonas, neurotransmisores, etc. A pesar de la diversidad química y funcional de las moléculas señal que los activan, todos los GPCR tienen una estructura similar. Están formados por una sola cadena polipeptídica que atraviesa siete veces, de ida y vuelta, la bicapa lipídica, formando una estructura cilíndrica que a menudo contiene un sitio de unión al ligando en la región central.

Mecanismo de Activación y Transducción de Señales

Cuando una molécula de señalización extracelular se une a un GPCR, el receptor sufre un cambio conformacional que le permite activar una proteína trimérica de unión a GTP (proteína G), la cual acopla el receptor a enzimas o canales iónicos de la membrana. Las proteínas G están compuestas por tres subunidades proteicas diferentes: alfa (α), beta (β) y gamma (γ).

En el estado no estimulado, la subunidad alfa está unida a GDP y la proteína G está inactiva. Cuando el GPCR se activa, actúa como un factor intercambiador de nucleótidos de guanina (GEF) e induce a la subunidad alfa a liberar el GDP unido, lo que permite la unión de GTP. Esta unión provoca un cambio conformacional activador en la subunidad Gα, que separa a la proteína G del receptor y produce la disociación de la subunidad Gα unida a GTP respecto a la pareja Gβγ. Tras la disociación, ambas interaccionan con dianas variadas, que hacen progresar la señal a lo largo de la vía.

La subunidad Gα, que es una GTPasa, puede hidrolizar el GTP unido y volver a inactivarse. A ello contribuye su interacción con el propio efector (target) o una RGS (Regulador de la Señalización por Proteínas G).

Modificaciones Epigenéticas de la Cromatina

Las histonas presentan colas NH3 que se extienden fuera del complejo ADN-core y pueden ser modificadas covalentemente. Estas modificaciones también se pueden producir en proteínas no histónicas, modificando la estructura y con ello la función de diferentes regiones cromatínicas. Esto es fundamental para la herencia epigenética, donde se hereda la estructura de la cromatina más que los cambios en la secuencia de ADN.

Es por eso que podemos observar que la cromatina no está igualmente organizada en todo el núcleo interfásico; las modificaciones covalentes son las que provocan estas diferencias. Las histonas sufren procesos de acetilación (en Lisina), metilación (en Lisina) y fosforilación (en Serina). Las enzimas responsables de estas modificaciones se reclutan a puntos específicos de la cromatina en momentos concretos, bajo el control de proteínas reguladoras génicas que se unen a secuencias específicas del ADN. Los efectos de estas modificaciones persisten en los nucleosomas (a veces) después de que desaparezcan las proteínas reguladoras inductoras. Por tanto, los nucleosomas exhiben patrones de modificaciones covalentes muy diferentes según su posición en la cromatina y el estado de la célula.

Tipos de Modificaciones Covalentes en Histonas

• Acetilación

  La Lisina (Lys) de la histona H4 está cargada positivamente (+) y se une a un dominio cargado negativamente (-) del nucleosoma próximo, plegando así la fibra de 30 nm. La acetilación elimina las cargas positivas, reduciendo la afinidad por los nucleosomas y dejando esa zona libre para la transcripción.

• Metilación

  Las metilaciones mantienen la carga positiva de la molécula y, por tanto, las interacciones son más fuertes, lo que resulta en cromatina condensada.

Dinámica y Reconocimiento de las Modificaciones Epigenéticas

Las modificaciones covalentes de las colas de histonas afectan a la estructura de la cromatina, alterando proteínas adicionales que participan en o regulan procesos como la transcripción o replicación del ADN. Son dinámicas, se eliminan y se añaden constantemente. Otras modificaciones se deben a las variantes de histonas que se incorporan, como por ejemplo CENP-A.

Las modificaciones histónicas se pueden reconocer por un complejo lector que se unirá a estas y podrá añadir otras proteínas, ya sea para que se expresen o para que se repriman los genes (marcas para su futuro). Si se coloca una enzima reguladora en un nucleosoma, se transmite a todos los nucleosomas cercanos. Las modificaciones se extienden, pero no se transmiten indefinidamente, ya que existen secuencias barrera (secuencias de ADN que separan distintos dominios de la cromatina).