Fundamentos de Farmacología: Sistemas Colinérgico y Adrenérgico

Principios Fundamentales de Farmacología

Farmacodinámica: Interacción Fármaco-Receptor

• Modelo de Clark: Postula que la unión entre el fármaco y el receptor es reversible. El efecto farmacológico es directamente proporcional al número de receptores ocupados; a más receptores ocupados, mayor es el efecto.
• Modelo de Stephenson: Sostiene que un agonista puede producir un efecto máximo ocupando solo una pequeña proporción de los receptores disponibles. La cantidad de receptores necesarios depende del fármaco, un concepto conocido como eficacia de la droga.

Farmacocinética: El Recorrido del Fármaco en el Cuerpo

Conceptos Clave

• Biodisponibilidad: Es la fracción de la dosis administrada de un fármaco que alcanza la circulación sistémica sin sufrir alteraciones.
• Volumen de distribución (Vd): Es una medida teórica del espacio corporal disponible para contener el fármaco. Se calcula con la siguiente fórmula:

  Vd = Cantidad de fármaco en el cuerpo / Concentración del fármaco en plasma

  Un Vd bajo indica que el fármaco se encuentra mayoritariamente en la sangre, mientras que un Vd alto sugiere una amplia distribución en los tejidos.

• Efecto de primer paso: Fenómeno en el cual un fármaco absorbido en el tracto gastrointestinal se metaboliza en el hígado antes de llegar a la circulación sistémica, lo que puede reducir su biodisponibilidad. Parte del fármaco puede ser excretado a través de la bilis.

Distribución

La distribución del fármaco puede ocurrir en diversos compartimentos y verse afectada por su unión a:

• Proteínas plasmáticas
• Tejido adiposo (grasa)
• Hueso
• Líquido cefalorraquídeo (LCR) y Sistema Nervioso Central (SNC), regulado por la barrera hematoencefálica (BHE).

Metabolismo

El metabolismo o biotransformación de los fármacos ocurre principalmente en el hígado a través de dos fases:

• Reacciones de Fase I: Incluyen procesos de oxidación, reducción e hidrólisis, mediados en gran parte por el sistema de enzimas del citocromo P450 (CYP450).
• Reacciones de Fase II: Consisten en la conjugación del producto de la Fase I con una molécula endógena para formar un compuesto más polar y fácilmente excretable.

Eliminación

El aclaramiento o clearance (CL) es la medida de la velocidad de eliminación de un fármaco.

CL = Tasa de eliminación / Concentración del fármaco

El paso de fármacos a la leche materna depende de factores como el pH, la liposolubilidad y el grado de unión a proteínas plasmáticas.

Sistema Nervioso Colinérgico: Mecanismos y Fármacos

Síntesis y Liberación de Acetilcolina (ACh)

• CHT1: Es el transportador de alta afinidad que introduce la colina en la neurona. El hemicolinio bloquea este transportador.
• VAChT: Es el transportador vesicular que almacena la acetilcolina (ACh) en vesículas sinápticas. El vesamicol bloquea este proceso.
• Liberación: La toxina botulínica inhibe la liberación de ACh desde la terminal nerviosa.
• Degradación: Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) aumentan la concentración de ACh en la hendidura sináptica al impedir su degradación.

Receptores Muscarínicos

• Receptores acoplados a Proteína Gq (M1, M3, M5): Activan la vía de la fosfolipasa C (PLC), generando inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), lo que resulta en un aumento del calcio intracelular y la activación de la proteína quinasa C. Se encuentran a nivel neuronal, glandular y en el SNC.
• Receptores acoplados a Proteína Gi (M2, M4): Inhiben la adenilato ciclasa, disminuyendo los niveles de AMPc. Predominan a nivel cardíaco y en el SNC.

Efectos de los Estimulantes de Colinorreceptores de Acción Directa

• Ojo: Contracción pupilar (miosis) y acomodación del cristalino para la visión cercana.
• Corazón: Disminución de la frecuencia cardíaca en el nodo sinoauricular (cronotropismo negativo).
• Pulmón: Broncoconstricción y aumento de la secreción bronquial.
• Tracto Gastrointestinal (TGI): Incremento de la motilidad y secreciones.
• Vejiga Urinaria: Contracción del músculo detrusor y relajación del esfínter trigonal, facilitando la micción.
• Glándulas: Aumento de la secreción (sudoríparas, salivales, lagrimales).

Clasificación de Fármacos Colinérgicos

Agonistas de Acción Directa

• Ésteres de colina: Tienen una acción corta debido a su rápida eliminación renal.
  • Acetilcolina (ACh): Acción muy corta.
  • Metacolina: Utilizada en el diagnóstico de la hiperreactividad bronquial.
  • Carbacol: Usado para el tratamiento del glaucoma.
  • Betanecol: Indicado para la atonía vesical y gastrointestinal postoperatoria.
• Alcaloides:
  • Muscarina y Pilocarpina: La pilocarpina se absorbe bien, atraviesa la BHE y se usa para tratar el glaucoma y la xerostomía (boca seca).
  • Nicotina y Lobelina.

Agonistas de Acción Indirecta (Inhibidores de la AChE)

• Reversibles:
  • Edrofonio: Diagnóstico de miastenia gravis.
  • Fisostigmina: Atraviesa la BHE.
  • Neostigmina: No atraviesa la BHE. Se usa en miastenia gravis y para revertir el bloqueo neuromuscular.
  • Donepezilo, Rivastigmina, Galantamina: Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
• Irreversibles: (Ej. organofosforados, no mencionados en detalle).

Reacciones Adversas y Toxicidad

• RAM de agonistas colinérgicos: Diaforesis (sudoración excesiva), diarrea, cólico abdominal, náuseas, vómitos, urgencia miccional e hipotensión.
• Intoxicación por hongos muscarínicos: El tratamiento de elección es la atropina.

Antagonistas Colinérgicos (Antimuscarínicos)

Se utilizan en el tratamiento del Parkinson, en anestesia (para reducir secreciones) y para la hiperactividad de la vejiga urinaria.

• RAM comunes: Xerostomía, estreñimiento, visión borrosa, dispepsia y alteración cognitiva.

Sistema Nervioso Adrenérgico: Mecanismos y Fármacos

La norepinefrina (NE) es el principal neurotransmisor que actúa sobre los receptores adrenérgicos. En la médula suprarrenal se libera una mezcla de epinefrina (80%) y norepinefrina (20%) a la circulación.

Adrenorreceptores y sus Funciones

• Receptores α1: Se encuentran en el músculo liso vascular. Su activación provoca vasoconstricción. También aumentan la fuerza de contracción del corazón.
  • Agonista: Fenilefrina.
  • Antagonista: Prazosina.
• Receptores β1: Principalmente en el corazón. Aumentan la fuerza y la frecuencia de la contracción cardíaca.
• Receptores β2: Promueven la relajación del músculo liso (respiratorio, uterino y vascular).
  • Agonista (selectivo β2): Albuterol.
  • Antagonista (no selectivo β1 y β2): Propranolol.

Fármacos que Afectan el Sistema Adrenérgico

• Metildopa: Es un agonista de los receptores α2 en el SNC, lo que reduce la resistencia periférica total (RPT) y la presión arterial (PA).
• Cocaína, anfetaminas y ciertos antidepresivos: Afectan la recaptación de norepinefrina (NE), aumentando su disponibilidad en la sinapsis.

Consideraciones Especiales: Fármacos en el Embarazo

• Pilocarpina: Categoría C de riesgo en el embarazo. Atraviesa la placenta.
• Metacolina: Categoría C. Contraindicada por el riesgo de broncoespasmo intenso e hipoxia materna.
• Atropina: Categoría C. Atraviesa la placenta y está presente en la leche materna. Se usa en emergencias y anestesia solo si el beneficio supera el riesgo potencial.
• Metildopa: Fármaco de elección para la hipertensión arterial durante el embarazo, considerado seguro para el feto.
• Labetalol: Antagonista β-adrenérgico utilizado para la hipertensión en el embarazo. Es seguro, pero atraviesa la placenta y podría causar efectos adversos en el feto, como hipotensión.