Formulación y Fabricación de Formas Farmacéuticas: Requisitos, Preparación y Control de Calidad

Requisitos

1

Limpidez

Ausencia partículas, aplicable a soluciones.
Se consigue mediante filtración clarificante.

Control

A

Rutinario

Examen visual (tamaño max visible 100um). Maquinas que ven en movimiento.

B

Profundidad

Filtros o microscopio.

2

Neutralidad

PH. Condiciona tolerancia. 7,35 y 7,4. Puede tamponarse cierta variación.

Influye en estab, conservación y actividad

Tampones

Mezcla fosfato monoso y disodico. Mezcla ac cítrico y citrato sodio. Mezcla ac acético y acetato. Mezcla bicarb y carbonato.

Si no se neutraliza usar polvo extemp

3

Isotonia

Con el medio interno, misma presión osm que fluidos. Impermeable a soluto y permeable al agua.

Hipotonica (hemolisis o turgencia eritrocitos), hiper (plasmolisis).
Isoosmotico (igualdad en una propiedad física).

Medida

Indirectamente mediante dism punto congelación o descenso crioscopico que sigue ley de raoult.

Control

Por contacto entre solución y eritrocitos humanos.

A

Método estudio hemolítico (mezcla preparado con sangre desfibrilada, centrifuga y colorimetría sobrenadante que es proporc a hemolisis). Mide compatibilidad. b.

Método hematocrito

Determ vol eritrocitos con diferentes soluciones.

4

Esterilidad

Ausencia total  contaminantes, crecimiento o pirogenos. Esterilizar en recipiente def mejor, sino por separado.

A

Por calor:
Mas difícil en medio seco o neutro pH.

B

Por calor húmedo

Mas eficaz, coagulación proteínas, 121º 15-30 min.

C

Por calor seco

Oxidación compuestos célula, 150-180º 1- 1.5 h.

D

Oxido etileno

Reacciona con proteínas, 35-55º para poder usar termolabiles. Se debe eliminar etileno tras estéril. Permite trabajar a través de plásticos. e.

Radiaciones ionizantes

Afectan al ADN. Electromagnéticas (peligrosas) o corpusculares.

F

Filtración

Tamaño poro 0.22um, termolabiles, no esterilización final.

Control

Biológico (con cultivos puestos a posta), químicos con sust que cambian color con temp adecuada.

Evaluar

Filtración (grandes vol) o siembra en cultivo (7 días a 30-35º bacterias, 20-25 hongos).

5

Apirogenia

Para evitar lavar material con agua apirogenica, usar materias apirogenicas, conservar agua bien (5º o 60-90).

Métodos

A

Eliinacion (dilución, ultrafiltracion, osm inver, electrostática, destilación, carbón act, cromatografía).

b

Inactivacion (calor, seco, húmedo, ácido o base, oxidación, alquilación o radiaciones ion).

Control

Conejo i.V, o método coagulación lisado amebocitos cangrejo americano por endotoxinas.

Formulación

A

Vehículos o disolventes

Agua u otros si queremos lib prolon o poco hidrosol.

No acuosos miscibles en agua

Alcoholes (etanol, alcohol benzilico)
, polioles (etil, propilenglicol, glicerol)
, esteres alcohol (acetato, lactato, oleato de etilo, miristato isopropilo, benzoato benzilo)
, aceites vegetales (algodón, oliva, maíz, cacahuete).
Anteponer a suspensión por mejor dosificación, abs regular y estabilidad.

b.

Sust auxiliares

Colorantes prohibidos.
b.1 solubilizantes:
Tensoactivos (polisorbato).

B.2

Reguladores pH.

B.3

Isotonizantes

Cloruro sodio, K, glucosa, deztrosa.

B.4

Antimicrobianos

no añadir si vol >15mL o vía LCR.
Añadir si esterilización antes de acond final o no esterilización (si cond asepticas) o multidosis.

Se debe concentrar en fase acuosa

Cloriro benzalconio, alcohol bencilico, clorobutanol, clorocresol, cresol, etanol, fenol, feniletanol, sulfitos, tiomersal, parabenes. Aumenta potencia los EDTA, disminuyen los tensoac no ion (polisorbatos).

B.5

Antioxidantes

Primarios

Ceden electrones, se oxidan.

Tocoferoles, BHA, BHT galatos

Secundarios

Red vel iniciación.

EDTA, ac cítrico, ac ascorb, sulfitos

B.6

Viscosizantes, anestésicos locales, tensoactivos, crioprotectores y vasoconstrictores

Fabricación

Ambiente estéril.
Etapas mas importantes (tratamiento envases y material por lavado y esterilizar, dosificación, acondicionamiento final, preparación mezcla).

Envases

Ampollas, frascos (perfusión), vial, bolsas o jeringas precargadas.

1

Preparación inyectables solución

Una vez preparada en zona no estéril se filtra, y se dosifica (zona estéril) en ampollas previamente lavadas y esterilizadas. Se esteriliza el conjunto (121º 30 min), se acondiciona en zona no estéril.

2

Tipo suspensión

Tamaño de part se reduce (0.1 - 10 um), se suspende en vehiculo insoluble con excipientes, frecuente esterilización por separado (uso antimicrob).

3

Tipo emulsión

Obtención quilomicrones (0.5 - 1um), esfera con núcleo TG rodeado por fosfolipidos. Al igual que suspensión esterilización por separado y posterior mezclado en zona estéril, se dosifica y acondiciona. Ampollas igual tto que solución.

4

Polvos

Tres técnicas, cristalización estéril (por filtración tras evaporar solución filtrada), secado por atomización y liofilización. Tapones y ampollas se lavan y esterilizan.

Control

Esterilidad, uniform contenido, apirogenia, valoración p.A, sellado envases, lipidez, rotulado. Isoonicidad, dens, pH, eficacia antimicrobiano, viscosidad.

Respiratorio

Anatomía

1

Región nasofaringea (nariz, boca, far y laringe),

2

Traquobronquial (traquea, bronquios y bronquiolos).

3

Pulmonar (bronquiolos resp, alvéolos).

Etapas

1

Transito

Hasta lugar deposto.
condicionado por tamaño, modo resp, caract anatómicas, fisiopato.

2

Deposito

Parte retenida, otra sale de nuevo.
>30 um regio nasofaringea.
20-30 traquea.
10-20 bronquios y bronquiolos.
3-5 bronquiolos terminales. <> alvéolos. <> eliminadas en espiración.

3

Retención y aclaramiento

Condiciona absorción. Debido a aclaramiento mucociliar, drenaje linfático.

4

Absorción

Mucosa, traquea lipofilos.

Tipos de sistemas

1

Presurizados o aerosoles

Gas compr o licuado, es sistema disperso heterogéneo con fase ext gas e inter solida.

Clasif

Bifásico (fase liq y gas), trifásico (liq, gas, sol). Según descarga:

a.

Espacial (tipo niebla, pequeñas gotas, pulmonar).

B

Superficial (gotas grandes, tópica).

C

Polvo (tipo humo, part sol).

D

Liquida (sin pulverizador, tópico).

Elementos mecánicos

Recipiente, válvula (regula flujo), boquilla (para boca) y espaciador (reducir dificultad coordinación pulsación inhalación, facilita evaporación completa propulsor, disminuye deposito partícula boca, grupos críticos), elementos preformulacion y propulsor:
licuado que no requiere pulverizador (hidrocarburos halogenados o no butano propano...), o comprimido que sale a chorro excluido inhalación (CO2, NO, N2) P interna indep de T amb.

Llenado

Por enfriamiento debajo punto eb (a -55º), se llena y se pone valvu.
Por presión a través de la válvula, mas usado.

Control

Estanqueidad y presión interna manómetro, control descarga, tamaño partícula (tamizado por impactador en cascada), si aerosol tipo humo uso microscopia o método coulter, niebla por dispersión láser.

2

No presurizados

Logran corregir dificultad coordinar.

A

Nebulizadores

Crisis agudas, obstrucción grave. Ultrasonidos o air jet (bernuilli) nebuliza solucio a niebla.

B

Inhaladores polvo seco

Genera corriente con aspiración. No propelentes, mas estab forma sol, menor coord, menor contam. Menor unif dosis, depende aspiración paciente.

B.1

Monodosis

Breezhaler (capsula gelatina dura, requiere limpieza).

B.2

Multidosis

Inhalación peq dosis.
Turbuhales (yayo, funciona con flujos inhalatorios débiles, agregados se rompen por turbulencias, no pierde dosis), accuhaler (plano redondo), genuair y novolaizer (gonzalo, elena), breezhaler (nuestro).

Características de flujo y dispersión dependen

Fuerzas adhesión interparticulares (VDV, electros, tensión sup), prop fisq (dens, tamaño, morfo, composición súper), material acondic (plástico cargas), humedad (agragados). Controles inhaladores: uniform dosis, numero descargas, evaluación aerodinam.

Rectal

1

Supositorios

Unidosis, deben disolverse, peso 1-3g, tipos:

acción mecánica (evacuación, excip hidrofilos), locales (astringente y sedante, antiparasitaria, excip grasos, difusión lenta), generales o sistémico.

Excipientes

Se funda recto 37º o disolver en liq acuoso.

A

Lipofilos

manteca cacao (TG), aceites hifrogenados (mas usados, según long dif p.Fusión, puede ser necesario añadir viscosiz), aceite hidrogenado dispersable en agua (obtenidos adicionando tensoactivos HLB alto).

B

Hidrofilos

No prob conservación a elev temp.
Base de glicerina (mezcla glicerina gelatina, efectos laxantes, necesita conservantes), PEG (no refrigeración, elevada visc lib lenta).

Ensayos

Físicos (zona fusión, solidificación, dureza, densidad, resistencia fractura, uniformidad masa (no + 2 fuera de 5%, ninguno fuera 10%, y peso si p.A <2mg o="">2mg><2%, tiempo="" disgregación).="">2%,>Químicos (indice ácido, iodo, hidroxilo y agua).

Tolerancia

Organolptico (superficie y profundidad) 

Preparación:

A

 por presión en frio (puede incorp aire). b.
fusión (mas habitual, dosis por vol): 1 tto excipiente (funidr t baja y tamizar). 2. Incorporación p.A si es insoluble emulsión o susp. 3. Homogenizacion a t controlada y agitación durante llenado. 4. Enfriamiento en refrigerador. 5. Moldeo, llenar en exceso ya que se contrae con frio.

2

Capsulas rectales

supositorios con cubierta, pueden llevar recubierto lubrificante, ensayos in masa y disgreg.

3

Enemas

Sol, susp, emulsión. Efecto local (axante), diagnóstico o terapéutico.

4

Pomadas

Acción local, semisolido, mucosa.

5

Espumas

Emulsión con envase presión gas comprim, agitar para disp, uso tensoactivo.

Vaginal

Liq, semisol, o sol, acción local.

1

Óvulos

Semisol, masa 1-15g.

Excimientes

Bases grasas si p.A lipofilo, cesión lenta. Bases hidrofilas muy usadas (gelatina-glic-agua o PEG).

2

Comprimidos

Desplazan óvulos, uso de diluyentes, aglutinantes, lubrificantes, tensoactivos, reg pH.

Ensayo

Unif masa, disgregación y disolución.

3

Capsulas

Óvulos con cubierta.

4

Soluciones

Irrigación, isotonia y reg pH.

5

Cremas

Fase externa acuosa, PEG.

6

Geles

Acuosas con gelificante como carbopol.

Ocular

Técnicas depurar, abs por la cornea. Intentamos aumentar tiempo residencia y evitar efect sist. En polo anterior consigue c terapéuticas.
Drenaje, parpadeo, lagrimeo e hiperemia conjuntival reducen BD porque incrementan abs sist.
Discontinuidades o heridas aumentan BD. En suspensión (tam max 50um)

Requisitos preparados

Esterilidad (como inyectables)
, isotonia (hipotonicas aumentan BD, efecto anest, hipertonicas dism conc elección), tolerancia (lagrima amortigua pH entre 3,5 y 10,5, y conc 0,5 y 2% eq NaCl), tiempo residencia (proporcional a abs, aumento con viscosizantes), conc p.A (cornea por dif pasiva), prop fq p.A (coef reparto, extrem alto no penetra estroma, alto atraviesa cornea, bajo no atraviesa epitelio), prop fq excip (mejora BD visco y penetratnes). 

Tipos

1

Colirios o gotas

Acuosas u oleosas, contienen correctores pres osm, reg pH, antisépticos, antifung, antiox, viscosiz.

Controles

Esterilidad, limpidez, tam partícula, pH, pres osm.

2

Prep oftal semisol

Prolongar tiempo contacto. Grasas o hidrogeles.

3

Baños oculares u oftalmicas

Acuosas, isoosmoticas dado su elevado vol.

4

Lentes contacto

Rígidas polímeros hidrofobos, blandas hidrofilos. Función limpieza, elim microorg, enjuagem humectación.

5

Sólidos insertos

Estériles, sólidos o semi, p.A en matriz que controla vel lib. Menos influencia técnicas depuración ocular. Los hay insolubles (polímeros) o solublesque en 10-15 min se vuelven viscosos.

6

Liposoma, nanoparticulas, latez y pseudo, sin conservantes, ausencia agua.

**Reología sólidos pulvurentos

Importante en preformulacion. Dividimos en flujo libre y cohesivas.
Factores afectan prop flujo (cmbio tam partícula, dens, forma, carga electros, humedad absorbida).

Parámetros definen fluidez o flujo

Dens aparente, ang reposo, vel flujo y compresibilidad.

Densidad aparetne

Depende de met cristalización de Purificación y grado pulverización. Importante para dosificación grandes dosis.

Compresibilidad

Capacidad para copactarse. %= daa-da/daa *100.
Si 5-15% fluyen libremente, superior a 40%  prop flujo muy deficiente.

Ángulo reposo

Superior a 40% fluidez deficiente

Menor a 25º

buen flujo. Tang alfa=h/r.
Mejor cuanto menor ángulo reposo.  

Análisis granulométrico

Comportamiento reologico por tamización, distrib tamaños partícula.

Rechazo acumulado

Los que quedan arriba, %= sol/total *100.
Tamaño medio part= tamaño medio poro * rechazos sobre 1. Suma de todos = tamaño medio.

Emulsiones

Emulgentes se caracterizan por ambifilia, adsorción en distintas fases, prop emulgentes (fácil dispersión), bacteriostático y solubilizante.

Formación

a.

Método continuo o simple

Mezcla directa. Mismo tiempo.

B

Directo

Mas adecuada para ambos tipos emulsiones, calientan fases separado, luego interna sobre externa. 60º.

C

Indirecto o inv fases

Para conseguir tam goticula mas pequeño, para emulsión O/W. Emulgente en fase oleosa sobre la que se añade acuosa, cambio viscosidad en punto inversión.

Equilibrio HLB

Fase que contiene emulgente facilita dispersión otra fase.

Controles y ensayos

Descripción carac organolepticas, verificación peso, determinación fases (método gota o método colorante hidrosoluble), determinaicon pH, ensayo estabilidad calor (10 min 70º) a ver si separan fases, ensayo extensibilidad, ensayo viscosidad.

Diferencias Emulsiones

O/W fácil eliminación cutánea, efecto refrescante, soluble, uso interno, conductibidad +. W/O evitar evaporación, uso externo.

Suspensiones

Vel sed se reduce dism tamaño partícula, aumentando visc o igualando dens fases.
Partículas floculadas sed voluminoso fácil redispersion.
Viscosizantes dificultan sedimentación y crecimiento cristalino.
Humectantes o tensoactivos pueden producir espumas, dism tensión súper.
Floculantes favorecen redispersion y evitan cementación.
Edulcorante aumenta viscosidad.

Ensayos y controles

Carac organolepticas, vol sedimentación tras 5 min en reposo, aumenta cuanto mayor floculación.

Sedimentación inestabilidad física

Jarabes

Contienen conservantes. La viscosidad depende de la T.
Disolución p.A en agua e ir añadiendo azúcar.
Filtramos para lipidez (posibles cristales sacarosa), Si calentamos exceso (aumetna riesgo caramelizacion, sacarosa invertida y degradación termolabiles).

Capsulas

Ensayos capsulas duras:
Uniform contenido, masa, ensayo disgregación, disolución.
Aerosil (lubrificante y granulante)

Comprimidos

Comprimidora excéntrica

1. Llenado o alimentación (deslizante. 2. Enrasado. 3. Cmpresion (lubrificante). 4. Expulsión (antiadherente).
Regulación peso con hueco matriz, dureza con presión punzón superior.

Ensayos

Disgregación (termina cuando no resduo o si hay no es núcleo), friabilidad con friabilometro (25 vueltas min, 100 vueltas, peso hasta 0.65g muestra 20, superior muestra 10, eliminar polvo antes y después de la pesada, perdida máxima 1%), resistencia a la rotura (efectuar medida 10 comp, fuerza newtons, mide espesor, diámetro en mm y dureza.

Transdermica semisolidas

Acción local emoliente o protectora.
Unguator (permite trabajar ahí sin perdidas, pesada, fusión en inversión de fses, mezclado con emulsionador, propio dosificador).

Ensayo

Caract organolep y macroscop (visuales, táctiles, olfato, color..), microscópico, reologico (viscosidad, constitencia como penetrometria, extensión, determinación tipo emulsión), pH, microbiologicos, interacción con envase, esterilidad y liberación in vitro.

Usos

Afección húmeda usar húmeda, seca oclusión.

Base beeler

Triamcinolona con propilenglicol para humectar.

Usos vaselina salicilica

Vía tópico C <1% queratoplastico,="">1% y <10% queratolitico.="">10%>Carbopol en campana.

En hidrogel carbopol ácido no hay que neutralizar ya que la gelificacion ocurre por puentes de H en lugar de neutralización, se forma gel no dep de pH, sust clave propilenglicol C 20-30% con el que froma los p H formando estructura gel.

Pasta lassar

Base semisolida mezcla partes iguales grasas y polvos, pro anticongestivas, astringentes y protectoras, uso en eczemas y psoriasas, sin aas sirve para dermatitis.
Aas función queratolitico tópico, elimina desordenes queratoliticos también acné.

Parenterales

Filtración esterilizante en campana de los materiales. Validez superiro de polvo dada su mayor estabilidad.
No añadir conservantes dado que se hace todo con materiales esterils y en medio estéril.

Óvulos

factor desplazamientoes el num de gramos de excipiente desplazadospor p.Activo en la formula, permite conocer cant excipiente a usar, difícil que excip y p.A tengan igual densidad. F (pa-0.75*Pb)/0.25*Pb. Pa es el peso medio óvulos control solo excipiente. Pb peso medio óvulos con 1/4 p.A. Mismo volumen molde. M = F-(f*S). M (masa excipiente buscada), F (masa óvulos necesaria total teórica), S (cantidad p.A total).

Lubrificar moldes con glicerina

Ensayos

Control materias primas

Físicos como pinto fus y sol, químicas como indice acidez, saponificación, iodo, peróxidos, agua. Fisiológicos o tolerancia mucosas a excipientes.

Control producto acabado

organoléptico (superficie lisa, uniforme, fisuras, blanqueos, cristalización, base plana. Profundidad (corte trasversal no ver aglomerados ni sedimentación), físico (unif masa, unif p.A, dureza o resist fractura, disgragacion, disolución con aumento T.

TEVA

Aseguramos que ningún alveolo queda sin llenar mediante fotos , también se valora forma, tamaño y color. Para estanqueidad se aplica vacío en presencia de azul de metileno, también detectores microporos Al.

Agua

1. Conductividad. 2. Tanque agua sucia. 3. Descalsificacion e hipoclorito. 4. Tanquea agua descal y clorada. 5. Bisulfito (elimina cloro y evita rotura cap por ósmosis). 6. Osmo inversa (agua destilada). 7. Conductividad. 8. EDI para aumentar pureza (desionizacion, agua purificada). 9. COnductividad. 10 UVA: 11. TOC. 12. Tanque agua purificada. 13. Salida a anillo con UVA. 

Control agua

En línea (conductividad eléctrica EC permite valorar pureza química. TOC permite valorar pureza biológica).
Periódicos (muestras, análisis nitratos, metales pesados..).

Diferencia de presiones

Las salas limpias tienen mayor presión de aire que las sucias por lo que cuando existe un paso de aire entre ambas la corriente siempre se produce de la sala de mayor presión a la de menor o lo que es lo mismo de la sala limpia a la sucia impidiendo la posible contaminación.

Ensayos estabilidad

Humedad y t ctes.

Zonas climáticas normales

25º 60% en plazo 5 años (fecha caducidad), zona climática estresante en intervalo 4 meses durante 12 a 30º y 65%.
ZOna climática  muy estresante en plazo 3 y 6 meses a 40º y 75%. Si no aguanta niguna probar refrigeración 2-8º o congelación.

Monitorización ambiental

Cultivo 3 días incubación a 30-35º.

Selección tamño capsula

Se elige el tamaño superior.

Tabla

1. Medir vol (V1) que ocupa p.A (peso/d.Aparente). 2 dividir por num cap obteniendo Vm. 3. Observar tabla vol superior. 4. Vol cap elegido * num cap preparar =V2. 5. Vol 2 - vol total 1 = vol excipientes.

Nomograma

1. Medir vol que ocupa p.A (peso/d.Aparente). 2. Mirar grafica y subir desde vol a num cap a preparar, elegir tamaño capsula. 3. Desde B1 (total que cabe en las capsulas) - total 1, obtenemos vol excipientes.

Uniformidad masa capsulas

Limites dobles. Para 20 capsulas.

Si caps peso

18 pesos indiv dentro de +-10%, todas dentro de +- 20%.

SI caps peso >300mg

18 dentro de +-7,5%. Todas dentro de +-15%.

Uniformidad masa comprimidos

Limites dobles.

SI peso com

18 pesos dentro de 10%, todas dentro de 20%.

Si comp entre 80-250mg

18 dentro de +-7.5%, todas dentro de 15%.

Si comp >250

18 dentro de 5%, todas dentro de 10%.

Si comp +-90% p

A podemos obviar uniform contenido.
si es +-23% relación poco sign, habrá que hacerlo.

Uniform contenido

Técnicas analíticas. 10 comp pulverizados, limites 85-115% si solo un valor sale 75-125% ensayo con 20 comp.

Isotonia

Hallar cantidad excipientes necesarias para isotonizar. 

Si dan %peso despejar masa soluto

1.

Método determinación conc molecular

Osm plasma 0.28 osmol/kg o 0.028 osmol/100mL disolvente.

Se obtiene la masa para 100 mL, recalcular para vol dado

Para saber si es isotónica calcular osm mezcla (como C) y comparar con 0.028 del plasma. a.

Sust no ionizable

C plasma = C inyectable = sumatorio masa/Pmolecular

B

Ionizables

Usamos coeficiente disolución (i).

C plasma = C inyectable = sumatorio (masa/p.Molec * i)

Despejar masa sustancia isotonizante rellenando todos los datos y despejando (sumatorio).

2

Método descenso crioscopico

Se obtiene la masa para 100 mL, recalcular para vol dado

Masa excip = (0.52- T1 / T2)

T2 (desc críos sust isotonizante). T1 (sumatorio todas menos sust isotoniz). 0.52 es el desc criosc deseado. Formuula lumiere chevotier.

3. Método equivalente isotónico NaCl Isotónica patrón solución con 9g NaCl en 1 L

Sumatorio (masa g * E.I) = g equivalentes NaCl necesarios

Si 0.9 g en 100 mL, X eq NaCl en X mL.
Variante: si dan vol viales, calcular eq Na Cl necesarios como antes, pero restar los que ya tenemos que obtenemos por regla de tres de si 0.9 g en 100mL, x g en Vol dado.

1%>