Fisiopatología Digestiva y Hepática: Compendio de Trastornos Clave

Fisiopatología de la Pancreatitis Aguda

Fases de la Pancreatitis Aguda

1. Fase de Iniciación

   Hay autoactivación del Tripsinógeno y su activación por la enzima lisosomal Catepsina B colocalizada, con formación de tripsina. Se produce una desestructuración progresiva de microfilamentos y microtúbulos de la célula acinar, y se inician procesos de apoptosis con la activación de las caspasas, que inducen cambios a nivel mitocondrial, alterando la permeabilidad celular. Se libera Citocromo C, produciendo estrés oxidativo. Además, se produce necrosis donde hay una disfunción mitocondrial severa que se manifiesta como el aumento de la depleción de ATP. Hay una ruptura de la membrana plasmática y la liberación de sus constituyentes hacia el espacio extracelular. Por otro lado, hay liberación de Ca²⁺ intracelular que causa disfunción mitocondrial, conduciendo a la necrosis. En conclusión, se produce una respuesta inflamatoria marcada y daño celular.

2. Fase de Inflamación Local

   Se produce la quimioatracción de neutrófilos, que generan reclutamiento y secuestro intrapancreático de los mismos. Los neutrófilos son las primeras células en llegar al sitio de la lesión y contribuyen a la activación del tripsinógeno y a la progresión de esta enfermedad. La lesión tisular asociada a la inmunidad innata y la rápida infiltración de neutrófilos será seguida por el reclutamiento de macrófagos proinflamatorios. Este proceso evita la regeneración del tejido, y los neutrófilos serán participantes directos en las lesiones a otros órganos y sistemas, resultando en una inflamación intrapancreática de severidad variable.

3. Fase de Amplificación

   Hay activación de otras enzimas proteolíticas con blanco en las elastasa y fosfolipasas (la fosfolipasa induce daño celular al convertir la lecitina de la membrana celular en lisolecitina, que es un compuesto tóxico; la lisolecitina actúa sobre los fosfolípidos dañando el surfactante pulmonar e induciendo el fallo pulmonar característico de los pacientes con pancreatitis crónica). A nivel pancreático, hay producción de proteólisis, edema, hemorragia intersticial, daño vascular y necrosis celular. Hay liberación de bradicinina y de sustancias vasoactivas que producen vasodilatación sistémica y aumento de la permeabilidad vascular. Finalmente, se dan las fallas multiorgánicas: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que se asocian con la muerte del paciente con pancreatitis.

Pancreatitis por Litiasis Biliar

El cálculo biliar se aloja en el conducto, bloqueando el lumen y afectando el páncreas. Esto ocurre porque tanto el conducto pancreático como el conducto hepático desembocan en el mismo orificio duodenal; entonces, si el cálculo es lo suficientemente grande, puede obstruir la desembocadura de ambos conductos. Se inicia la disfunción pancreática en tres etapas:

1. Se crea un gradiente de presión retrógrada por acúmulo de la secreción pancreática.
2. El aumento de presión intraacinar produce activación intrapancreática de zimógenos.
3. Se inicia la disfunción pancreática en tres etapas.

Fases de la Pancreatitis por Litiasis

1. Fase de Iniciación

   Hay activación de enzimas digestivas vía catepsina B colocalizada en los acinos. Como la síntesis de zimógenos es continua, al bloquearse la expresión, se van acumulando progresivamente hasta causar aproximación y fusión de gránulos de zimógenos y enzimas lisosomales. Este proceso se llama colocalización, y causa que las enzimas lisosomales, como la catepsina B, activen a los zimógenos a tripsina, que es la enzima que inicia el daño.

2. Fase de Inflamación Local

   Hay activación, quimioatracción y secuestro de neutrófilos y liberación de mediadores inflamatorios. El daño de las células acinares va a producir síntesis y liberación de citoquinas que aumentan el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos, que a su vez van a aumentar la lesión pancreática y la liberación de sustancias proinflamatorias como TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6.

3. Fase de Amplificación

   Hay reclutamiento de células inflamatorias e intensificación de la lesión del páncreas y de los tejidos circundantes, causando efectos sistémicos como edema y fallas multiorgánicas a distancia, como el Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) y el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda del Adulto (SDRA). Los mediadores inflamatorios son los encargados de la respuesta inflamatoria sistémica (SRIS y SDRA) que causan la muerte temprana del paciente.

Fisiopatología del Cálculo Biliar

Se produce un aumento de la secreción de colesterol, lo que produce un incremento en la cristalización. También, factores genéticos y ambientales (dieta) determinan una mayor secreción de mucoproteínas en la vesícula biliar, por lo tanto, se acelera el proceso de nucleación y se inicia la formación de los cálculos biliares. El incremento en la secreción de colesterol, por otro lado, puede favorecer la infección de la vesícula biliar, lo que también acelera la nucleación. El aumento de la secreción de colesterol también determina que se produzca una hipomotilidad de la vesícula biliar y, por ende, aumenta la cantidad de ciclos enterohepáticos de la circulación de los ácidos grasos y, por ende, se incrementa la secreción biliar de ácidos grasos secundarios, que por un lado favorece la aceleración de la nucleación y al mismo tiempo determina un aumento en la secreción de colesterol para terminar de cerrar el ciclo.

Síndrome de Malabsorción

Los síntomas son un grupo de entidades caracterizadas por la absorción deficiente de grasas, proteínas, carbohidratos, vitaminas, minerales, electrolitos y agua, que producen diarrea (que puede ser de un solo tipo o pueden coexistir varios tipos de diarreas) y cuya principal consecuencia es la malnutrición. Tiene tres componentes principales:

• Alteración intraluminal: Alteración en la secreción o del contenido de los jugos digestivos (salival, gástrica, intestinal), enzimas pancreáticas, sales biliares.
• Alteración del borde en cepillo: Déficit de hidrólisis de carbohidratos y péptidos por disacaridasas y peptidasas.
• Alteración del transporte transepitelial: Deficiente paso de nutrientes desde el epitelio a la circulación.

Siempre hay una predisposición genética que está mediada por dos factores:

• Factores exógenos: Que dependen de los patógenos y el estado de la flora normal.
• Factores del huésped: Que tienen que ver con la disfunción del epitelio absortivo o el estado inmunológico innato.

Estos factores determinan una predisposición genética que produce una desregulación crónica de la función inmune de la mucosa intestinal, que también está influenciada por factores ambientales específicos como los hábitos tabáquicos. Es justo esta desregulación crónica de la función inmune de la mucosa intestinal la que causa la enfermedad. Manifestaciones clínicas incluyen: diarrea, dolor abdominal, flatulencia, pérdida de peso, anemia, hemorragia, osteopenia, tetania por déficit de Ca²⁺, hiperparatiroidismo, infertilidad, púrpura, edemas, entre otros.

Enfermedad Celíaca

Es un trastorno autoinmune crónico que afecta principalmente al intestino delgado, causado por intolerancia al gluten (gliadina) presente en cereales como trigo, avena, cebada. Se asocia a una susceptibilidad genética dada por la presencia de los antígenos leucocitarios HLA-DQ2 y HLA-DQ8. Implica un proceso inflamatorio celular y humoral y la producción de autoanticuerpos contra la transglutaminasa tisular. Existe un incremento del riesgo a desarrollar neoplasias.

Se pueden observar trastornos malabsortivos, componentes osmóticos, motores, secretores y exudativos, pero lo más característico es la esteatorrea. Lo que ocurre aquí es que las vellosidades intestinales prácticamente desaparecen y, además, hay una hiperplasia de las criptas; por ende, predominan los fenómenos secretores sobre los absortivos, por eso la enfermedad celíaca califica como un síndrome malabsortivo.

Tipos de Diarrea en la Enfermedad Celíaca

1. Diarrea Osmótica: Se debe a la deficiencia secundaria de lactasa por alteraciones de las microvellosidades. Hay un aplanamiento de las vellosidades intestinales, que es donde están las disacaridasas que determinan el componente osmótico.
2. Diarrea Exudativa: Componente exudativo vinculado al proceso inflamatorio de base.
3. Diarrea Secretora: Como hay aplanamiento de las vellosidades intestinales, se determina un predominio de los fenómenos secretores sobre los absortivos, lo que contribuye al componente secretor. Hay hipersecreción endógena de fluidos por hiperplasia de las criptas, que es donde se produce la secreción.
4. Diarrea Motora: Malabsorción de bilis que resulta en hipersecreción colónica mediada por ácidos biliares.
5. Esteatorrea: Por disfunción de la mucosa yeyunal, donde ocurre la mayor parte de la absorción de las grasas (malabsorción).

Tipos de Diarrea

Diarrea Inflamatoria

Generalmente se producen por una lesión orgánica de la pared intestinal. Por eso se dice que en infecciones por protozoos como Giardia, Blastocystis hominis y Entamoeba, que producen disentería, generalmente causan este tipo de diarrea por lesión de la pared. Hay un exudado en la luz intestinal, que puede contener fluidos, moco, células, mediadores inflamatorios y sangre. Al mismo tiempo, hay una alteración de la absorción intestinal, sobre todo de grasas que pueden producir esteatorrea y por productos de secreción. Otros causantes de diarreas exudativas pueden ser Shigella, Salmonella, Campylobacter, Entamoeba histolytica e infiltración tumoral del intestino (es la diarrea característica de la enfermedad inflamatoria intestinal, que se da por la Enfermedad de Crohn o por la Colitis Ulcerosa).

Diarrea Motora

Se caracterizan por un aumento de la motilidad intestinal, como en los pacientes con hipertiroidismo, síndrome de intestino irritable y neuropatía diabética, que tienen un aumento del peristaltismo intestinal. Por un lado, se produce un aumento de la velocidad de flujo de líquido con aumento de aporte de agua y electrolitos al colon, lo que determina la saturación de la absorción de agua y electrolitos en el colon. Por otro lado, se puede producir malabsorción de nutrientes y grasas, que determinan el aumento de ácidos grasos hidroxilados en el líquido intestinal, lo que produce hipermotilidad del colon, que también contribuye a sobrepasar la capacidad absortiva del colon y produce la diarrea.

Diarrea Osmótica

La falla en la absorción de nutrientes trae consigo una disminución de carbohidratos (CHO) u otras sustancias no absorbibles, lo que determina que exista un aumento de la presión osmótica en la luz intestinal. Por lo tanto, se produce un arrastre de agua hacia el lumen y un aumento del líquido que llega al colon, que sobrepasa sus capacidades para reabsorber el exceso de líquido y se produce la diarrea. Esto se agrava porque en los trastornos en la digestión de carbohidratos suele haber un aporte de carbohidratos mal digeridos al colon que son degradados por las bacterias, y esta degradación produce sustancias que disminuyen la reabsorción de electrolitos y agua; por lo tanto, se satura la capacidad absortiva del colon, lo cual contribuye a la diarrea osmótica.

Diarrea Secretora

Las diarreas secretoras son dependientes de AMPc, muy frecuentes en pacientes con colecistectomía, ya que tienen una conexión directa del hígado al duodeno. Entonces, no existe la regulación del flujo de bilis al duodeno, ya que la función de la vesícula (almacenar y concentrar la bilis) no se lleva a cabo. Normalmente, el esfínter de Oddi se relaja por acción de la CCK y se da el paso de la bilis al duodeno. Pero en los pacientes con colecistectomía o con cálculos a nivel del esfínter, la estructura de este se daña y el flujo de bilis es continuo, y con frecuencia tienen diarrea secretora por las sales biliares mediada por AMPc. En las dependientes del GMPc, se produce un aumento del Ca²⁺ intracelular, el cual interviene de manera importante en la secreción de Cl^- y, por ende, aumenta la secreción de agua y electrolitos y, por lo tanto, se produce la diarrea.

Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)

Es un trastorno inflamatorio crónico y recidivante, ejemplo típico de diarrea exudativa con etiopatogenia desconocida, pero probablemente inmunológica con predisposición genética tipo HLA-DR1/DQw5 y HLA-B27. Hay dolor tipo cólico y disconfort. El compromiso del segmento afectado trae consigo un trastorno en la absorción de nutrientes, por ende, tiene un componente nutricional importante. Se distinguen dos tipos principales:

• Enfermedad de Crohn: Puede afectar desde la boca hasta el ano, con lesiones profundas (fístulas y abscesos). Afectación discontinua, preferentemente del íleon terminal, donde se absorbe la vitamina B12, por lo cual es un concomitante la anemia megaloblástica.
• Colitis Ulcerosa: Puede afectar todo el colon, predomina en recto y sigmoides. Lesiones superficiales (mucosa y submucosa). Alto porcentaje de malignización, siendo muy frecuente el carcinoma de colon.

Síndromes de Hiperbilirrubinemia Hereditaria

Síndrome de Gilbert

Hay una disminución en la cantidad de bilirrubina no conjugada que entra al hepatocito; por ende, no hay mucha bilirrubina que se conjugue y se traduce como un aumento de la bilirrubina no conjugada en sangre (disminución de la captura de bilirrubina).

Síndrome de Crigler-Najjar Tipo I

No hay actividad del complejo enzimático UGT1A1 que se encarga de la conjugación de la bilirrubina. Por lo tanto, al no estar presente dicho complejo, se produce un aumento de la bilirrubina no conjugada por la imposibilidad para su conjugación. En este caso, hay una hiperbilirrubinemia no conjugada mayor del 90% de la bilirrubina encontrada (ausencia de actividad de UGT1A1).

Síndrome de Crigler-Najjar Tipo II

Lo que sucede es que la actividad del complejo enzimático conjugante UGT1A1 está disminuida. Por lo tanto, se pueden formar compuestos monoconjugados, por ende, es más benigna que el Crigler-Najjar Tipo I (disminución de actividad de UGT1A1).

Síndrome de Dubin-Johnson

Hay un trastorno en la actividad del transportador MRP2. Es decir, que la bilirrubina sí se puede conjugar, pero no puede ser transportada hacia los canalículos biliares; por ende, se traduce como un aumento de la bilirrubina conjugada dentro del hepatocito, que posteriormente sale a la sangre a través del MRP3 (trastornos en la MRP2).

Síndrome de Rotor

Desde el punto de vista fenotípico, se diferencia muy poco del Dubin-Johnson, pero el mecanismo es diferente, ya que en este caso el problema se da en los transportadores OATP1B1 y OATP1B3 encargados de la recaptura de la bilirrubina conjugada que sale del hepatocito por la MRP3 hacia la sangre. Por ende, si no se recaptura, se verá aumentada en sangre (aumento de coproporfirina I en orina, defecto en la recaptura de bilirrubina conjugada de la sangre vía OATP1B1 y OATP1B3).