Fármacos de Primera Línea para la Tuberculosis

Isoniazida

Es el fármaco más activo, con una molécula pequeña y soluble en agua. Tiene similitud estructural con la piridoxina.

Inhibe casi todos los bacilos de la tuberculosis a una concentración de 0.2ug/ml, siendo bactericida para aquellos en proliferación activa. Es menos eficaz contra micobacterias atípicas. Penetra a los macrófagos y tiene actividad contra microrganismos extra e intracelulares.

Mecanismo de acción y base de resistencia:

Inhibe la síntesis de los ácidos micólicos.

Es un profármaco activado por KatG, la catalasa-peroxidasa de micobacterias. La forma activada de la isoniazida forma un complejo covalente con una proteína transportadora de radicales acilo (AcpM) y KaSA, una sintetaza de proteínas portadoras de cetoacilos beta, que bloquea la síntesis del ácido micólico y causa la muerte de la bacteria. La resistencia se vincula con mutaciones que causan expresión excesiva de inhA, que codifica a una proteína transportadora de radicales acilo dependiente de la reductasa de NADH; la mutación o deleción del gen KatG; las mutaciones de promotores que causan expresión excesiva de ahpC, un posible gen de virulencia involucrado en la protección de la célula contra el estrés oxidativo; y las mutaciones en kaSA. Las micobacterias que producen inhA en exceso muestran una baja tasa de resistencia a la isoniazida y presentan resistencia cruzada a la etionamida. Las mutantes de KatG expresan gran resistencia a la isoniazida y a menudo no presentan resistencia cruzada con la etionamida.

Las lesiones tuberculosas a menudo contienen más de 10⁸ bacilos, lo que produce facilidad en la selección de mutantes resistentes si la isoniazida u otro fármaco se administran en monoterapia. Es mucho más eficaz el uso de dos fármacos con diferente tipo de acción, en combinación.

Farmacocinética:

Se absorbe con facilidad en el tubo digestivo, vía oral, y se difunde con facilidad a todos los líquidos y tejidos corporales. Las concentraciones en el SNC y LCR varían entre 20 y 100% de las concentraciones séricas simultáneas.

El metabolismo por acetilación hepática, mediante la transferasa N de acetilo, está determinado genéticamente.

Tiene una vida media de 1 a 3 horas y disminuye las concentraciones de fenitoína, lo que eleva su concentración sanguínea y su toxicidad.

La eliminación más rápida por acetilación rápida no suele tener consecuencias terapéuticas. Se excreta por la orina.

Se recomienda piridoxina para trastornos que predisponen a la neuropatía, un efecto adverso de la isoniazida. También se puede administrar por vía parenteral. Está indicada para el tratamiento de la tuberculosis latente.

Reacciones adversas:

• Inmunitarias: exantemas y fiebre, LES.
• Toxicidad directa: Hepatitis (el efecto adverso mayor y más frecuente), pérdida de apetito, náusea, vómito, ictericia y dolor en el cuadrante superior derecho abdominal. Se ve influenciada por el consumo de alcohol, el puerperio y el embarazo. Neuropatía periférica por deficiencia de piridoxina.

Rifampicina

Es un producto antibiótico de Streptomyces mediterranei activo in vitro contra cocos grampositivos y gramnegativos, algunas bacterias intestinales, micobacterias y clamidias. No hay resistencia cruzada con otras clases de fármacos antimicrobianos, pero sí con otros derivados de rifamicina, como la rifabutina.

Actividad antimicrobiana, resistencia y farmacocinética:

Se une a la subunidad beta de la polimerasa de RNA dependiente del DNA bacteriano y, por lo tanto, inhibe la síntesis del RNA. La resistencia ocurre por cualquiera de varias posibles mutaciones puntuales en rpoB, el gen de la subunidad beta de la polimerasa de RNA. Estas mutaciones causan menor unión de la rifampicina a la polimerasa de RNA.

Es bactericida para micobacterias. Penetra con facilidad en casi todos los tejidos y células fagocíticas. Puede eliminar microrganismos poco accesibles a muchos otros fármacos, como los intracelulares y los que se encuentran secuestrados en abscesos y cavidades pulmonares.

Se absorbe bien por vía oral y se excreta a través del hígado y la bilis. Presenta recirculación enterohepática, con la mayor parte excretada como metabolito desacetilado en heces y una pequeña cantidad en orina. Se distribuye en líquidos y tejidos corporales, tiene una unión relativamente alta a las proteínas y se alcanzan concentraciones en LCR solo en inflamación meníngea.

Elimina el estado de portador de meningococos, Haemophilus influenzae b, erradica el estado de portador de estafilococos, y se usa en osteomielitis y endocarditis.

Reacciones adversas:

• Color naranja inocuo en orina, sudor, lágrimas y lentes de contacto.
• Ocasionales: exantemas, trombocitopenia, nefritis, ictericia colestásica y hepatitis ocasional.

Induce casi todos los citocromos P450, lo que aumenta la eliminación de metadona, anticoagulantes, ciclosporina, algunos anticonvulsivos, inhibidores de proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos y anticonceptivos.

Etambutol

Es hidrosoluble, termoestable, y su forma activa es el dextroisómero. Las cepas susceptibles de Mycobacterium tuberculosis y otras se inhiben in vitro. Limita las transferasas de arabinosilo de las micobacterias que son codificadas con el operón embCAB.

La resistencia se debe a mutaciones que causan expresión excesiva de productos del gen emb.

Se absorbe en el intestino, alcanzando una concentración máxima de 2 a 5ug/ml en 2 a 4 horas. El 20% se excreta en heces y el 50% en orina. Se acumula en presencia de insuficiencia renal. Atraviesa la barrera hematoencefálica solo con meninges inflamadas. La resistencia surge con rapidez cuando se usa solo, por lo que siempre se utiliza combinado.

Se utiliza en el tratamiento de la meningitis tuberculosa.

Reacciones adversas:

La hipersensibilidad es rara. El efecto adverso más frecuente y grave es la neuritis retrobulbar, que se manifiesta como pérdida de agudeza visual y ceguera a los colores rojo y verde. Está contraindicado en niños que no permiten la valoración de la agudeza visual y la discriminación de los colores rojo y verde.

Pirazinamida

Es un congénere de la nicotinamida, estable y soluble en agua. Es inactivo a pH neutro e inhibe el bacilo de la tuberculosis a pH 5.5 (concentración 20 ug/ml). Es un fármaco captado por macrófagos, actuando sobre micobacterias en lisosomas.

La pirazinamida se convierte en ácido pirazinoico por la pirazinamidasa codificada por pncA. La resistencia se debe a la alteración en la pirazinamidasa o a mutaciones en pncA.

Uso clínico:

Alcanza una concentración sérica de 30-50 ug/ml en 1-2 horas (administración oral, 25mg/kg/día). Se absorbe bien en el tubo digestivo y tiene buena distribución, incluyendo las meninges inflamadas. Su vida media es de 8-11 horas. Se degrada en el hígado y se excreta por vía renal.

La dosis recomendada es de 25-35 mg/kg 3 veces por semana en pacientes con hemodiálisis o depuración de creatinina menor a 30 ml/min. En pacientes con función renal normal, la dosis es de 40-50 mg/kg 2 o 3 veces por semana.

Se usa en combinación con isoniazida y rifampicina. La pirazinamida es un agente esterilizante contra recaídas. El bacilo desarrolla resistencia a la pirazinamida con facilidad.

Reacciones adversas (RAMs):

• Hepatotoxicidad (1-5%)
• Náusea, vómito, fiebre e hiperuricemia, que puede causar artritis gotosa aguda.

Estreptomicina

La dosis recomendada es de 1g/día (15mg/kg/día). En pacientes con depuración de creatinina menor de 30ml/min o hemodiálisis, la dosis es de 15mg/kg 2 o 3 veces por semana. Una concentración de 1-10 ug/ml inhibe in vitro a casi todos los bacilos de la tuberculosis. Las demás micobacterias son resistentes, excepto Mycobacterium avium y Mycobacterium kansasii. 1 en 10⁸ bacilos de la tuberculosis son resistentes a dosis de 10 a 100 ug/ml. La resistencia se debe a una mutación puntual en el gen rpsL, que codifica la proteína ribosómica S12, o en el gen rrs, que codifica el RNAr 16S ribosómico, alterando el sitio de unión.

Actúa contra bacilos de la tuberculosis extracelulares. La estreptomicina atraviesa la barrera hematoencefálica solo en casos de meninges inflamadas.

Uso clínico:

El sulfato de estreptomicina inyectable se utiliza para formas graves de tuberculosis (meningitis, enfermedad diseminada, cepas resistentes a otros fármacos). Se administra por vía intramuscular o intravenosa. Se administran otros fármacos para evitar la resistencia.

Reacciones adversas (RAMs):

• Ototoxicidad y nefrotoxicidad.
• Vértigo y disminución de la audición. El riesgo aumenta en ancianos. La toxicidad disminuye si el tratamiento es menor a 6 meses.