Fármacos Antifolato: Usos Clínicos, Mecanismo de Acción y Reacciones Adversas
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Fármacos Antifolato
Sulfonamidas
Actividad Antimicrobiana
Los antifolatos no pueden usar el folato exógeno, deben sintetizarlo a partir de PABA. Este proceso es indispensable para la producción de purinas y la síntesis de ácidos nucleicos.
Las sulfonamidas inhiben la sintetasa de dihidropteroato y la producción de folato. Inhiben la proliferación de bacterias grampositivas y gramnegativas, Nocardia, algunos protozoarios y Chlamydia trachomatis. También inhiben la proliferación de algunas bacterias intestinales, como Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella y Enterobacter. Es importante destacar que las rickettsias no se inhiben en su proliferación por las sulfonamidas, sino que se estimulan. Su actividad es mala contra microorganismos anaerobios. La combinación con un inhibidor de la reductasa de dihidrofolato (trimetoprim o pirimetamina) provee actividad sinérgica por inhabilitación secuencial de la síntesis de folato.
Resistencia
Puede ocurrir resistencia a las sulfonamidas como resultado de mutaciones que:
- Causan sobreproducción de PABA.
- Ocasionan la producción de una enzima de síntesis de ácido fólico que tiene poca afinidad por las sulfonamidas.
- Alteran la permeabilidad a estas.
La sintetasa de dihidropteroato con afinidad baja por sulfonamida a menudo se codifica en un plásmido que es transmisible y se puede diseminar en forma rápida y amplia. Las mutantes de la sintetasa de dihidropteroato resistentes a sulfonamidas también surgen bajo la presión selectiva.
Farmacocinética
Se pueden dividir en tres grupos principales:
- Orales absorbibles.
- Orales no absorbibles.
- Tópicas.
Las primeras se pueden clasificar como de acción breve, intermedia y prolongada. Se absorben del estómago y el intestino delgado y se distribuyen ampliamente a los tejidos y líquidos corporales (SNC y LCR), la placenta y el feto. Su unión a proteínas varía de 20 a más de 90%. Las concentraciones sanguíneas en general alcanzan su máximo de 2 a 6 horas después de su administración oral.
Una porción del fármaco absorbido se acetila o glucuroniza en el hígado. Se excretan después en la orina, por filtración glomerular.
Usos Clínicos
Fármacos orales absorbibles
El sulfisoxazol y el sulfametoxazol son agentes de acción breve a intermedia que se utilizan casi en forma exclusiva para tratar infecciones de vías urinarias. Las dosis usual del adulto es de 1g de sulfisoxazol cada 6 horas o 1 g de sulfametoxazol dos o tres veces al día.
La sulfadiacina en combinación con pirimetamina es el tratamiento ideal para la toxoplasmosis aguda. La combinación de sulfadiacina con pirimetamina, un potente inhibidor de la reductasa de dihidrofolato, es sinérgica porque esos fármacos bloquean pasos secuenciales en la vía sintética del folato.
La dosis de sulfadiacina es de 1 g cada 6 h, con pirimetamina a dosis de carga de 75 mg, seguida por 25mg una vez al día. También debe administrarse ácido folínico, 10mg por vía oral diarios, para disminuir al mínimo la supresión de la médula ósea.
Fármacos orales no absorbibles
La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina) se utiliza en forma amplia en la colitis ulcerativa, enteritis y enfermedades inflamatorias intestinales.
Fármacos tópicos
La solución de sulfacetamida sódica oftálmica o en ungüento es para el tratamiento de conjuntivitis bacteriana y como coadyuvante en el tracoma.
El acetato de mafenida se administra en forma tópica pero se puede absorber de sitios de quemaduras.
El fármaco y su principal metabolito inhiben a la anhidrasa carbónica y pueden causar acidosis metabólica, un efecto secundario que limita su utilidad. La sulfadiacina argéntica es una sulfonamida tópica mucho menos tóxica y se prefiere a la mafenida para la prevención de infecciones de heridas por quemaduras.
Reacciones Adversas
Existe alergia cruzada en forma parcial. Se puede presentar fiebre, exantema, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, urticaria, náusea, vómito, diarrea y dificultades referibles a las vías urinarias. El síndrome de Stevens-Johnson, un tipo grave y fatal de erupción cutánea y de membranas mucosas, se ha asociado con el uso de sulfonamidas. Otras reacciones adversas incluyen estomatitis, conjuntivitis, artritis, alteraciones hematopoyéticas, hepatitis, poliarteritis nudosa y psicosis.
Trastornos vías urinarias
Las sulfonamidas pueden precipitarse en la orina, ante un pH neutro o ácido, con producción de cristaluria, hematuria u obstrucción. Esto rara vez pasa con sulfisoxazol (más soluble). Cuando se administra en dosis grandes, y si la absorción de líquidos es deficiente, puede causar cristaluria, nefritis y nefrosis alérgica.
Trastornos hematopoyéticos
Pueden causar anemia hemolítica o aplásica, granulocitopenia, trombocitopenia o reacciones leucemoides. Pueden provocar afecciones hemolíticas en pacientes con deficiencia de la deshidrogenasa de glucosa 6 fosfato. Las sulfonamidas tomadas cerca del término del embarazo aumentan el riesgo de kernicterus en los recién nacidos.