Farmacología del Sistema Colinérgico: Agonistas y Antagonistas en Medicina

Fármacos Colinérgicos: Parasimpaticomiméticos y Colinominéticos

Los fármacos colinérgicos, también conocidos como parasimpaticomiméticos o colinomiméticos, imitan la acción de la acetilcolina (ACh) sobre el Sistema Nervioso Autónomo Parasimpático (SNAP), los ganglios, la placa motora o la médula renal.

Clasificación de los Fármacos Colinérgicos

• Acción Directa (Agonistas Muscarínicos): Activan directamente los receptores muscarínicos.
• Acción Indirecta (Inhibidores de la Acetilcolinesterasa): Inhiben la degradación de la acetilcolina (ACh).

Agonistas Muscarínicos

Los receptores muscarínicos son receptores colinérgicos acoplados a proteínas G. En contraste, los receptores nicotínicos son canales iónicos controlados por ligandos.

Tipos de Agonistas Muscarínicos

• Alcaloides Naturales: Por ejemplo, pilocarpina.
• Ésteres de Colina: Incluyen acetilcolina, betanecol y carbacol.

Mecanismo de Acción

Su mecanismo de acción principal es la unión directa a los receptores muscarínicos.

Farmacocinética

• Alcaloides: Se absorben mejor a nivel gástrico.
• Ésteres de Colina: No se absorben bien por vía oral, son hidrofílicos y poseen carga positiva. Las moléculas cargadas generalmente se absorben peor.

Efectos Farmacológicos

• Cardiovasculares: Disminuyen la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y la presión arterial (P.A.). No se utilizan para la hipertensión debido a su falta de selectividad.
• Glándulas Exocrinas: Aumentan las secreciones.
• Ojo: Disminuyen la presión intraocular.
• Músculo Liso: Aumentan la motilidad y causan broncoconstricción.

Aplicaciones Clínicas de los Agonistas Muscarínicos

La pilocarpina se utiliza para el tratamiento del glaucoma, administrada de forma local como colirio.

Glaucoma: Una Visión Detallada

El glaucoma es un conjunto de patologías oculares caracterizadas por un aumento de la presión intraocular (PIO). Este incremento de la PIO, que se debe a un aumento del volumen del humor acuoso (líquido que mantiene la hidratación y la presión interna del ojo), causa la degeneración del nervio óptico y sus capilares debido a la presión sostenida, lo que a su vez provoca alteraciones visuales. Es una enfermedad de gran prevalencia, a menudo asociada con patologías como la diabetes y enfermedades cardiovasculares.

Tipos de Glaucoma

• Glaucoma de Ángulo Cerrado: Se caracteriza por una disminución del ángulo entre la córnea y el iris, lo que dificulta la eliminación del humor acuoso a través de la cámara anterior.
• Glaucoma de Ángulo Abierto: El ángulo entre la córnea y el iris es normal, pero existen problemas de drenaje en la malla trabecular y el canal de Schlemm.

Fármacos para Disminuir la Presión Intraocular (PIO)

• Pilocarpina: Agonista muscarínico que aumenta el drenaje del humor acuoso. Se administra como colirio.
• Timolol: Betabloqueante que reduce la producción de humor acuoso. Se administra como colirio.
• Ecotiopato: Anticolinesterásico de larga duración, administrado como colirio. Ha sido sustituido por fármacos α-adrenérgicos como la adrenalina.
• Latanoprost (Xalatan®), Travoprost (Travatan®) y Bimatoprost (Lumigan®): Análogos de prostaglandinas (PG) que reducen el humor acuoso al aumentar su eliminación por la cámara posterior. Se administran como colirio.
• Acetazolamida: Inhibidor de la anhidrasa carbónica, disminuye la producción de humor acuoso. Puede administrarse por vía oral o como colirio.

Inhibidores de la Acetilcolinesterasa

Mecanismo de Acción

Estos fármacos inhiben la enzima acetilcolinesterasa, responsable de la degradación de la acetilcolina (ACh). Al inhibirla, aumentan los niveles de ACh en la hendidura sináptica.

Clasificación según Duración y Estructura

• Acción Corta: Alcoholes (ej., edrofonio), con una duración de 5-15 minutos.
• Acción Intermedia: Carbamatos (ej., fisostigmina, piridostigmina, neostigmina), con una duración de hasta 6 horas.
• Irreversibles: Organofosforados (ej., ecotiopato, paratión, malatión).

Mecanismos de Unión Específicos

• Alcoholes: Establecen una interacción iónica débil con la enzima, lo que explica su acción corta.
• Carbamatos: Forman un enlace covalente con el residuo OH de la serina en el sitio activo, generando una enzima carbamilada que se regenera en pocas horas.
• Organofosforados: Generan un enlace covalente mucho más estable con el residuo OH de la serina, resultando en una enzima fosforilada. Esta unión es prácticamente irreversible, requiriendo la síntesis de una nueva enzima, lo que puede tardar días o semanas.

Estructura y Función de la Enzima Acetilcolinesterasa

La enzima acetilcolinesterasa contiene aminoácidos (aas) que forman dos zonas diferenciadas en su centro activo:

• Sitio Aniónico: Compuesto por el residuo carboxilo libre del grupo glutamato. Este sitio atrae las partes positivas de las moléculas de acetilcolina (ACh) o de los inhibidores de la acetilcolinesterasa.
• Sitio Esterásico: Formado por el anillo imidazólico de un residuo de histidina y el grupo OH de un residuo de serina. Este sitio es capaz de hidrolizar la ACh en colina y acetato. El grupo acetato se une al grupo OH del residuo de serina mediante un enlace covalente, que puede ser temporal (permitiendo la regeneración de la enzima) o irreversible, dependiendo del fármaco.

Efectos Farmacológicos de los Inhibidores de la Acetilcolinesterasa

• Neurotoxicidad: Algunos organofosforados, como el paratión, pueden causar desmielinización neuronal.
• Unión Neuromuscular: El aumento de ACh en la hendidura sináptica induce la contracción muscular.
• Sinapsis Autónomas: Potencian la actividad parasimpática, lo que se manifiesta en broncoconstricción, hipotensión y aumento de secreciones.
• Efectos sobre el SNC: Provocan activación debido a su capacidad para atravesar la Barrera Hematoencefálica (BHE).

Aplicaciones Clínicas

• Miastenia Gravis: Enfermedad muscular autoinmune caracterizada por la destrucción de receptores nicotínicos por anticuerpos, lo que produce parálisis. Se trata con inhibidores de la acetilcolinesterasa (ej., piridostigmina, neostigmina) para aumentar los niveles de ACh. El diagnóstico se realiza con edrofonio.
• Glaucoma: La fisostigmina y sus análogos se utilizan en el tratamiento.
• Reversión de Parálisis Muscular Post-Anestesia: La neostigmina se emplea para revertir la parálisis muscular inducida por ciertos relajantes musculares durante la anestesia.

Reacciones Adversas

Durante el tratamiento de la miastenia gravis, una dosis inadecuada puede provocar una actividad excesiva de ACh, manifestándose en síntomas como diarrea, hipersalivación, espasmos musculares y bradicardia.

Fármacos Anticolinérgicos: Parasimpaticolíticos

Los fármacos anticolinérgicos, también conocidos como parasimpaticolíticos, bloquean los efectos de la acetilcolina (ACh) sobre sus receptores. Actúan sobre el Sistema Nervioso Autónomo Parasimpático (SNAP), permitiendo que prevalezca la actividad del Sistema Nervioso Autónomo Simpático (SNAS). También pueden bloquear ganglios o la placa motora.

Clasificación de los Fármacos Anticolinérgicos

• Antagonistas Muscarínicos: Bloquean los receptores muscarínicos.
• Bloqueantes Neuromusculares: Actúan como agonistas o antagonistas del receptor nicotínico en la placa motora.

Antagonistas Muscarínicos

Mecanismo de Acción

Estos fármacos bloquean los receptores muscarínicos, por ejemplo, en el músculo liso. Su efecto es similar al de los simpaticomiméticos, ya que al bloquear el sistema parasimpático, el sistema simpático prevalece. En situaciones de parada cardíaca, es más rápido y eficaz administrar un simpaticomimético (como una catecolamina) que un parasimpaticolítico (como la atropina).

Clasificación

• Alcaloides Naturales: Incluyen atropina y escopolamina. Provienen de solanáceas midriáticas como la Atropa belladonna, el beleño (Hyoscyamus niger) y el estramonio (Datura stramonium). La atropina es una mezcla racémica de hiosciamina. A partir de esta, se han desarrollado amidas sintéticas como el bromuro de ipratropio, el tiotropio y la tropicamida. Estos alcaloides pueden ser tóxicos y, en algunos casos, drogas de abuso. Sus efectos se manifiestan tanto en el Sistema Nervioso Periférico (SNP) como en el Sistema Nervioso Central (SNC).

Farmacocinética de Atropina y Escopolamina

Tanto la atropina como la escopolamina atraviesan la Barrera Hematoencefálica (BHE), lo que explica sus efectos tanto en el Sistema Nervioso Periférico (SNP) como en el Sistema Nervioso Central (SNC). A pesar de su carga positiva, se absorben bien en el tubo digestivo.

Efectos Farmacológicos

• Oculares: Provocan midriasis (dilatación pupilar) y relajación de la musculatura ciliar, lo que causa alteración de la acomodación visual.
• Gastrointestinales: Inhiben la motilidad intestinal, actuando como antiespasmódicos o espasmolíticos.
• Glandulares: Inhiben las secreciones.
• Cardiovasculares: Aumentan la presión arterial (P.A.) y la frecuencia cardíaca.

Aplicaciones Clínicas

• Cardiovasculares: Tratamiento de la bradicardia.
• Sistema Nervioso Central (SNC): Mejoran algunos síntomas del Parkinson, aunque no son la primera elección.
• Músculo Liso: Actúan como espasmolíticos (ej., Buscapina).
• Respiratorias: Provocan broncodilatación (ej., ipratropio, tiotropio), utilizados en el tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) o crisis asmáticas. Existe un nuevo anticolinérgico, el bromuro de aclidinio.
• Oftálmicas: Inducen cicloplejía y midriasis para exploraciones oculares (ej., tropicamida).
• Anestesia: Se utilizan para reducir secreciones (ej., atropina).

Reacciones Adversas

Debido a su baja selectividad y la amplia distribución de receptores muscarínicos, pueden causar:

• Alteraciones de la acomodación visual y, por ende, de la visión.
• Efectos en el SNC: agitación, desorientación, nerviosismo.
• Sequedad bucal (xerostomía) por vía oral.
• Taquicardia y estreñimiento.

Bloqueantes Neuromusculares

Mecanismo de Acción

Estos fármacos impiden la transmisión en el receptor colinérgico nicotínico de la placa motora, lo que resulta en parálisis muscular.

Tipos de Bloqueantes Neuromusculares

• Antagonistas del Receptor Nicotínico (No Despolarizantes): Bloquean la entrada al receptor sin inducir despolarización. Ejemplos: tubocurarina, pancuronio, vecuronio y atracurio.
• Agonistas del Receptor Nicotínico (Despolarizantes): Inducen una despolarización prolongada e irreversible del receptor, lo que inicialmente causa contracción muscular seguida de parálisis. Ejemplos: succinilcolina y suxametonio (ambos derivados de la tubocurarina).

Farmacocinética

No se absorben por vía oral, por lo que se administran por vía intramuscular. No atraviesan la Barrera Hematoencefálica (BHE). Una sobredosis puede causar la muerte por bloqueo de los músculos respiratorios.

Efectos Farmacológicos

Su principal efecto es la parálisis o debilidad muscular.

Aplicaciones Clínicas

Aunque poco empleados en la práctica diaria, sus aplicaciones incluyen:

• Relajación muscular para intubación endotraqueal y anestesia general.
• Prevención de luxaciones durante la terapia electroconvulsiva.

Reacciones Adversas

Son seguros a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC) ya que no atraviesan la barrera hematoencefálica. Sin embargo, un exceso de dosis puede provocar una parada respiratoria.

Nota Adicional: El Indacaterol es un fármaco utilizado en el tratamiento de la EPOC, que actúa como agonista del receptor β2-adrenérgico.