Farmacología de la Semaglutida: Mecanismo GLP-1, DPP-4 y Aplicaciones Clínicas

Incretinas y la Acción de los Inhibidores de la DPP-4

Las dos incretinas principales son el Polipéptido Inhibidor Gástrico (GIP) y el Péptido Similar al Glucagón tipo 1 (GLP-1). El GLP-1 es el producto de un gen llamado proglucagón, sintetizado en las células L del intestino. Su secreción es dependiente de la presencia de nutrientes en la luz del intestino delgado.

Una vez que el GLP-1 alcanza la circulación, tiene una vida media de solo dos minutos, debido a la rápida degradación por parte de la enzima Dipeptidil Peptidasa 4 (DPP-4).

Mecanismo de Acción Hipoglucemiante

Tanto el GIP como el GLP-1 actúan sobre el páncreas y estimulan la producción de insulina. Debido a ello, disminuyen la glucemia, ya que la insulina es la principal hormona hipoglucemiante.

Otras Acciones Fisiológicas del GLP-1

El GLP-1 también presenta las siguientes acciones secundarias:

• Inhibición de la secreción de glucagón (hormona que eleva la glucemia).
• Retraso del vaciamiento del estómago.
• Disminución del consumo de alimentos (efecto saciante).

Semaglutida: Agonista del Receptor GLP-1

La Semaglutida es un medicamento agonista de los receptores del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Imita a la hormona GLP-1 que se libera en el tracto gastrointestinal en respuesta a la ingesta de alimentos.

Estructura y Modificaciones Farmacológicas

La Semaglutida fue desarrollada por Novo Nordisk (que la comercializa como Ozempic, Rybelsus y Wegovy) e incluye modificaciones clave para prolongar su vida media y eficacia:

• Sustitución en posición 8: Alanina por ácido 2-aminoisobutírico, lo que proporciona protección frente a la degradación por DPP-4.
• Unión a albúmina: Cadena de ácido graso C18 unida a lisina en posición 26, para facilitar la unión a la albúmina.
• Sustitución en posición 34: Lisina por Arginina, para evitar que la cadena de ácido graso se una al sitio equivocado.

Mecanismo de Prolongación de la Vida Media

El mecanismo principal de prolongación de la vida media es la unión a la albúmina, que propicia una disminución del aclaramiento renal y protección frente a la degradación metabólica. Además, la Semaglutida (SEMA) es resistente frente a la degradación por la enzima Dipeptidil Peptidasa tipo IV (DPP-4).

Funciones Clínicas de la Semaglutida

Una de las funciones principales es incitar al organismo a producir más insulina, lo que reduce la glucosa (azúcar) en sangre. El GLP-1, en cantidades más elevadas, también interactúa con las partes del cerebro que reducen el apetito y producen sensación de saciedad.

Productos de Semaglutida Aprobados por la FDA

Actualmente, hay tres productos de Semaglutida aprobados por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.):

• Ozempic (inyectable) / Rybelsus (tabletas):
  • Para reducir los niveles de azúcar en sangre en adultos con Diabetes Mellitus de Tipo 2, en combinación con dieta y ejercicio.
  • Ozempic también está aprobado para reducir el riesgo de infarto de miocardio, ictus o muerte en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y cardiopatía conocida.
• Wegovy (inyectable):
  • Para ayudar a adultos y niños a partir de 12 años con obesidad, o a algunos adultos con exceso de peso (sobrepeso) que también tienen problemas médicos relacionados con el peso, a perder peso y mantenerlo, en combinación con dieta y ejercicio.

Los tres medicamentos solo están disponibles con receta médica, y no existen versiones genéricas aprobadas.