Farmacología Clínica del SNC: Psicoestimulantes, Antidepresivos y Neurodegeneración

Psicoestimulantes y Agentes Simpaticomiméticos

Características Generales de los Psicoestimulantes

• Incluyen anfetaminas, metilfenidato y derivados.
• Mecanismo de Acción (Simpaticomiméticos Indirectos): Aumentan la liberación de Dopamina (Da) y Noradrenalina (NA).
• Efectos Clínicos: Promueven la vigilia, el estado de alerta, la euforia, la disminución del apetito y el aumento de la energía.
• Riesgos: Abuso, dependencia psicológica y tolerancia rápida.
• Contraindicación: Supresores crónicos del apetito.
• Dopaje: Mejoran el rendimiento mínimo y son detectables en orina.

Fármacos Psicoestimulantes Específicos

• Venlafaxina:
  • Dosis inicial: 0,5 mg/día (días 1-3), 0,5 mg dos veces al día (días 4-7) y 1 mg dos veces al día (desde el día 8).
  • El tratamiento de 12 días puede extenderse a 12 semanas o más.
  • Administración con el estómago vacío.
• Cafeína: Se combina frecuentemente con ácido acetilsalicílico, paracetamol, clorfenamina y dipirona.
• Anfetaminas:
  • Niños (> 6 años): 2,5-5 mg cada 12-24 horas, con aumento semanal de 5 mg.
  • Adultos: 5-20 mg cada 8-24 horas.
  • Mecanismo: Inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina.
  • Efectos Dosis Baja: Aumento de la actividad motora y conducta exploratoria.
  • Efectos Dosis Alta: Conducta estereotipada y agresiva.
  • Usos: Narcolepsia y Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH).
  • Efectos Periféricos: Taquicardia, hipertensión e inhibición gastrointestinal (GI).
  • Efectos Adversos: Insomnio, irritabilidad, ansiedad, arritmias, alucinaciones, anorexia y náuseas.
• Metilfenidato:
  • Dosis inicial: 5 mg dos veces al día, con aumento semanal de 5-10 mg.
  • Dosis máxima: 60 mg/día.
  • Administración durante o después del almuerzo/desayuno.
• Atomoxetina:
  • Niños (< 70 kg): Inicio 0,5 mg/kg, aumento a 1,2 mg/kg/día. Máximo 100 mg.
  • Niños y Adultos (> 70 kg): Inicio 40 mg/día, aumento a 80 mg/día. Máximo 100 mg.
• Sibutramina:
  • Reacciones Comunes: Cefalea, sequedad de boca, anorexia, insomnio, constipación.
  • Otras Reacciones: Taquicardia, hipertensión, náuseas, rinitis, ansiedad, sudoración y erupción cutánea.
• Modafinilo:
  • Adultos y > 16 años: 200 mg/día (1-2 tomas). Máximo 400 mg/día.
  • Daño Hepático: Dosis de 100 mg/día.
  • Evitar su administración después de las 4 p.m. para no alterar el sueño.

Fundamentos y Tratamiento de la Depresión Mayor

Epidemiología y Fisiopatología

• Trastorno Mental Frecuente: Afecta al 10-20% de la población, con mayor prevalencia en mujeres.
• Edad Típica de Inicio: 30-40 años. Picos en mujeres (25-35 y 45-55 años) y hombres (55-65 años).
• La prevalencia aumenta en pacientes con enfermedades crónicas y hospitalizados.
• Mecanismo Patogénico: Exacto desconocido. Predomina la hipótesis monoaminérgica, implicando hipofunción de serotonina y noradrenalina (NA).
• Diagnóstico (Criterios DSM-IV): Cambio prolongado del ánimo y síntomas psicomotores. Se requiere un diagnóstico de síntomas por al menos dos semanas, incluyendo ánimo deprimido o pérdida de interés, más cuatro síntomas adicionales. Debe causar malestar significativo y no ser atribuible a una sustancia o enfermedad médica.
• Distimia: Alteración crónica del ánimo, depresión de al menos dos años y síntomas asociados.
• Riesgo de Suicidio: El 15% de los pacientes con depresión mayor se suicida. Las mujeres intentan más el suicidio (3:1), pero los hombres lo consuman más (4:1). El 60-75% de los suicidios están asociados a la depresión mayor.

Estrategias Farmacológicas Antidepresivas

• Objetivo del Tratamiento: Reducir o eliminar signos y síntomas, restaurar la función social y laboral, minimizar recaídas y riesgo de recurrencia.
• Los antidepresivos aumentan la concentración de monoaminas en la sinapsis.
• Latencia Terapéutica: Los efectos clínicos tardan 2-3 semanas en manifestarse.

Clases de Antidepresivos

1. Antidepresivos Tricíclicos (ATC):
   • Bloquean la recaptación de serotonina y noradrenalina.
   • Efectos secundarios: Anticolinérgicos y sedantes.
2. Inhibidores de la Monoamino Oxidasa (IMAO):
   • Inhiben la degradación oxidativa de las aminas.
   • Usados si otros tratamientos fallan.
   • Interacción Grave: Interacción alimentaria y medicamentosa grave con IMAO (efecto tiramina).
3. Antidepresivos de Segunda Generación o Atípicos (ISRS):
   • ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina): Inhiben selectivamente la recaptación de serotonina.
   • Mejor tolerabilidad y seguridad.

Fases del Tratamiento y Precauciones

• Fase Aguda: Remisión de síntomas (6-12 semanas).
• Fase de Continuación: Consolidar la remisión y evitar recaídas (6-12 meses).
• Fase de Mantenimiento: Previene nuevos episodios depresivos.
• Recomendaciones al Paciente: Evitar decisiones importantes, cumplir el tratamiento y evitar el reproche.

Efectos Secundarios y Precauciones

• Tricíclicos e IMAO: Boca seca, visión borrosa, estreñimiento, aumento de peso, toxicidad hepática y del SNC.
• ISRS: Mejor tolerados y menor riesgo de efectos adversos graves.

Ansiolíticos e Hipnóticos

Benzodiacepinas (BDZP) y Fármacos Relacionados

• Farmacocinética: Buena absorción gastrointestinal y atraviesan la barrera hematoencefálica. Biotransformación hepática a metabolitos activos. Eliminación renal lenta, con riesgo de acumulación.
• Riesgos: Dependencia física y psicológica, con síndrome de abstinencia al suspender.

Otras Clases de Ansiolíticos

• No Benzodiacepínicos (Buspirona): Actúan sobre el receptor 5-HT1A.
• Antihistamínicos (Difenhidramina, Hidroxizina): Ansiolíticos e hipnóticos no adictivos. Contraindicados: Asma y diabetes.
• Beta-Bloqueadores (Propranolol): Reducen los síntomas somáticos de la ansiedad.
• Hipnóticos No Benzodiacepínicos (Zopiclona, Zolpidem): Usados para insomnio agudo/crónico, con menor alteración del sueño. Actúan sobre el receptor GABA-A (subunidad alfa1).
• Uso de Hipnóticos: Solo en insomnio severo, por periodos cortos (aproximadamente 4 semanas).

Barbitúricos

• Origen: Derivados del ácido malónico y urea.
• Mecanismo de Acción: Potencian el efecto GABA y la entrada de Cl-.
• Efectos: Depresor del SNC, desde sedación hasta coma.
• Riesgos: Dependencia, tolerancia y síndrome de abstinencia grave.
• Usos: Antiepiléptico y anestesia. La posología se ajusta según edad y peso.

Antagonista de Benzodiacepinas: Flumazenil

• Antagonista específico de BDZP que revierte rápidamente el efecto en el SNC.
• No actúa sobre barbitúricos, etanol u opiáceos.
• Farmacocinética: Vida media corta (aprox. 1 hora). Administración intravenosa.
• Uso: Anestesia y sobredosis.
• Posología: Inicial 0,2 mg IV, máximo 1 mg.
• Efectos Adversos: Náuseas, convulsiones, agitación.

Insomnio

• Definición: Dificultad para conciliar o mantener el sueño.
• Causas Primarias: Abuso de estimulantes, fármacos, drogas o trastornos psiquiátricos.
• Causas Secundarias: Fármacos (BDZP, antidepresivos, anticonvulsionantes).
• Consecuencias: Deterioro cognitivo y social, aumento de consultas, abuso de fármacos, riesgo de suicidio.
• Tratamiento No Farmacológico: Higiene del sueño, evitar cafeína y nicotina, ambiente adecuado.

Enfermedades Neurodegenerativas

Se caracterizan por la pérdida neuronal progresiva y el deterioro funcional.

Enfermedad de Parkinson

Trastorno neurodegenerativo progresivo, multifactorial y de etiología desconocida. Se caracteriza por la pérdida neuronal dopaminérgica en la sustancia negra (denervación nigroestriatal). El déficit de dopamina se desequilibra con acetilcolina, GABA, glutamato y péptidos. Se observa la presencia de cuerpos de Lewy, despigmentación y degeneración de las células de la sustancia negra.

Síntomas Cardinales

• Temblor: Signo temprano (50% de los pacientes), lento, evidente en reposo, inicio unilateral.
• Bradicinesia: Lentitud de movimiento, baja expresión facial y parpadeo (aspecto de anhedonia).
• Rigidez: Signo de "rueda dentada", hipertonía muscular uniforme, sensación de debilidad y fatiga.
• Inestabilidad Postural: Síntoma tardío, marcha festinante, dificultad para cambiar de posición.

Tratamiento Farmacológico del Parkinson

• Levodopa:
  • Es el fármaco más efectivo. Atraviesa la barrera hematoencefálica y se convierte en dopamina por la dopa-descarboxilasa.
  • Absorción variable en el intestino delgado. Biodisponibilidad del 30%.
  • Vida media: Pocos minutos (sola) y 1-3 horas (con carbidopa/benserazida).
  • Se asocia a inhibidores periféricos para reducir la dosis, aumentar el ingreso al SNC y disminuir los efectos adversos.
  • Metabolismo: MAO-B cerebral y COMT periférica. Excreción urinaria como ácido homovanílico.
  • Efectos Adversos: Anorexia, náuseas, vómitos, taquicardia, arritmia, hipotensión ortostática, contracciones orofaciales, movimientos coreicos y distónicos.
  • Contraindicaciones: Glaucoma de ángulo estrecho, psicosis, úlcera gastroduodenal, melanoma, enfermedad cardiovascular descompensada.
• Selegilina:
  • Inhibidor irreversible y selectivo de la MAO-B cerebral. Reduce la degradación de dopamina en el segmento nigroestriado.
  • Mejora la función motora. La administración temprana retarda la progresión degenerativa.
  • Posología (Monoterapia Inicial): 10 mg/día (1 o 2 tomas).
  • Posología (Coadyuvante): 10 mg/día, reduce la dosis de levodopa en un 30%.
  • Efectos Adversos: Sequedad de boca, náuseas, insomnio, arritmias, aumento de enzimas hepáticas.
• Amantadina:
  • Aumenta la liberación de dopamina por desplazamiento vesicular y bloquea la recaptación. Acción anticolinérgica adicional y antagonista del receptor NMDA.
  • Útil en estados tempranos. El beneficio se observa en 48-72 horas, pero el efecto disminuye tras 8-12 semanas de uso continuo.
  • Posología: Inicial 100 mg/día, máximo 400 mg/día. Se ajusta en insuficiencia renal.
  • Efectos Adversos: Náuseas, anorexia, mareos, edema periférico, hipotensión ortostática, confusión.
• Trihexifenidilo (Anticolinérgico):
  • Disminuye la actividad colinérgica en la vía nigroestriada. Uso limitado a jóvenes con temblor.
  • Posología: Inicial 1-2 mg/día, incremento gradual (3-5 días) hasta 5-10 mg/día.
  • Efectos Adversos: Sequedad de boca, náuseas, estreñimiento, visión borrosa, retención urinaria.
  • Contraindicaciones: Glaucoma de ángulo estrecho, obstrucción intestinal, miastenia grave, retención urinaria.
• Bromocriptina (Agonista Dopaminérgico):
  • Derivado del ergot. Estimula receptores de dopamina postsinápticos en el estriado.
  • Posología: Inicial 1,25 mg/12 horas la primera semana, incremento gradual hasta 10-30 mg/día.
  • Efectos Adversos: Movimientos involuntarios, confusión, alucinaciones, hipotensión ortostática, náuseas, vómitos.
  • Contraindicaciones: Hipertensión arterial, porfiria aguda intermitente.

Enfermedad de Alzheimer

Neurodegenerativa caracterizada por deterioro cognitivo progresivo y trastornos conductuales. Causa pérdida progresiva de memoria y capacidades mentales debido a la muerte de células nerviosas y atrofia cerebral. La duración típica es de 10-12 años.

Fisiopatología y Tratamiento

• Fisiopatología: Déficit desproporcionado de acetilcolina (degeneración del núcleo basal de Meynert). Acumulación del péptido beta-amiloide en placas extracelulares. El glutamato está implicado en la neurodegeneración.
• Memantina: Bloquea el glutamato para evitar la activación de receptores NMDA en las neuronas. Indicada para Alzheimer moderado a severo.
• Otros Tratamientos: Ginkgo biloba y Selegilina.

Enfermedad de Huntington

Enfermedad neurológica degenerativa hereditaria que causa movimientos involuntarios de tipo coreico, alteraciones psiquiátricas, cognitivas y del comportamiento.

Manifestaciones y Manejo

• Evolución: Distonía, rigidez, alteraciones de la marcha. Puede tener inicio infantil/juvenil.
• Otras Manifestaciones: Alteraciones de la motilidad ocular, disartria, disfagia, inestabilidad postural, ataxia.
• Tratamiento: Depletores dopaminérgicos y bloqueadores dopaminérgicos. Se usan antidepresivos y neurolépticos para la depresión y síntomas psicóticos.

Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)

Alteración neurodegenerativa progresiva que afecta a las motoneuronas superior e inferior, interfiriendo con la actividad muscular voluntaria.

Clínica y Fisiopatología

• Incluye: Parálisis bulbar progresiva, amiotrofia muscular progresiva y esclerosis lateral primaria.
• Clínica Variable: Debilidad muscular (99%), fasciculaciones (97%), calambres en miembros inferiores.
• Fisiopatología: La acumulación de glutamato en concentraciones tóxicas causa muerte neuronal.
• Riluzol: Es el primer medicamento que enlentece la progresión de la ELA. Inhibe la liberación presináptica de glutamato.