Farmacología Clínica Esencial: Conceptos, Seguridad y Consideraciones Especiales

Farmacocinética Clínica

La farmacocinética clínica tiene como objetivo alcanzar y mantener la concentración plasmática del fármaco necesaria para conseguir el efecto terapéutico, sin llegar a producir efectos tóxicos. Para ello, estudia el curso temporal de las concentraciones plasmáticas de los fármacos y su relación con los efectos, así como la influencia que tienen sobre ellos la presencia de distintos factores (fisiológicos, patológicos o iatrogénicos).

Curva Concentración-Tiempo

Parámetros

• Concentración plasmática máxima (Cmax): Concentración más elevada en el plasma después de la administración.
• Tmax: Tiempo que se tarda en alcanzar la Cmax.
• Tiempo de latencia: Tiempo que se tarda en alcanzar la concentración mínima eficaz.
• Tiempo de eficacia: Tiempo durante el que las concentraciones plasmáticas se sitúan por encima de la concentración mínima eficaz.
• Área bajo la curva: Cantidad de fármaco presente en el organismo, en relación con la dosis administrada.
• Intensidad del efecto: Diferencia que existe entre la Cmax y la concentración mínima eficaz.
• Vida media o semivida de eliminación (t½): Tiempo que tarda la concentración plasmática del fármaco en reducirse a la mitad.

Fórmulas y Definiciones en Farmacocinética

• Aclaramiento (CL): Volumen de plasma que queda libre de una sustancia por unidad de tiempo. Se puede distinguir el aclaramiento renal y hepático.
• Volumen aparente de distribución (Vd): Cantidad de líquido en que aparentemente se disuelve el fármaco administrado. Es el cociente entre la dosis administrada y la concentración plasmática obtenida.
• Vida media biológica: Tiempo necesario para que desaparezca del organismo la mitad del fármaco administrado.
• Área bajo la curva: Superficie que queda delimitada por la representación gráfica de la concentración plasmática respecto al tiempo, desde la administración hasta la eliminación total.
• Biodisponibilidad: Fracción de fármaco sin modificar que alcanza la circulación general.
• Bioequivalencia: Dos formulaciones de un fármaco son bioequivalentes cuando tienen la misma composición, dosificación, vía de administración y biodisponibilidad, tanto en magnitud como en velocidad.
• Compartimento cinético: Son espacios virtuales donde va el fármaco.
• Valores que definen un fármaco: Peso molecular, pKa, liposolubilidad, biodisponibilidad, volumen aparente de distribución y vida media de eliminación.
• Monitorización de fármacos: Sistema de control que puede definirse como el proceso de utilizar datos de concentraciones de fármacos, con el fin de optimizar los tratamientos farmacológicos en pacientes concretos. Hace referencia a la individualización de la dosis. No aporta un mejor control del efecto farmacológico para la mayoría de los medicamentos, pero sí hay una serie de fármacos para los que resulta útil. Son fármacos con variabilidad farmacocinética marcada, efectos adversos y terapéuticos relacionados con la concentración del fármaco, índice terapéutico estrecho, intervalo de concentración terapéutica definida y efecto terapéutico deseado difícil de monitorizar.
• Margen terapéutico: Intervalo de concentraciones de un fármaco dentro del cual existe una alta probabilidad de conseguir la eficacia terapéutica con mínima toxicidad en la mayoría de los pacientes.

Efecto Farmacológico

Cualquier modificación de la función biológica del organismo humano.

La Investigación

La investigación es un proceso sistemático, organizado y objetivo, destinado a responder a una pregunta.

• Sistemático significa que se aplica el método científico.
• Organizado se entiende que todos los miembros del equipo de investigación conocen a la perfección lo que hay que hacer en cada momento, sin necesidad de un protocolo.
• Objetivo, las conclusiones no se basan en impresiones subjetivas, sino en hechos que se han observado, medido y analizado, y que en su interpretación se evita cualquier prejuicio que los responsables del estudio pudieran tener.

Efectos a Controlar

• Efecto Hawthorne: Es una respuesta inducida por el conocimiento de los parámetros que están siendo estudiados.
• Regresión a la media: Es la tendencia de los individuos que tienen un valor extremo de las variables, a presentar valores más cercanos a la media de la distribución cuando esta variable es medida por segunda vez.
• Evolución natural: Cuando el curso natural de una enfermedad tiende a su resolución, el efecto de la terapéutica puede coincidir con la recuperación, pero puede no ser la causa.

Grupo Control

Siempre que queremos estudiar el efecto de un medicamento sobre una función biológica es necesario utilizar un grupo control para comparar lo que ocurre en aquellos individuos que no están expuestos al medicamento. La función del grupo control sería estimar cuál sería el valor de la variable en el caso de que no exista efecto del medicamento.

Ensayo Clínico

Se trata de un estudio prospectivo establecido en diferentes fases sobre las posibilidades terapéuticas o diagnósticas de un fármaco o de procedimientos instrumentales en el ser humano:

• Experimentales: Valorar los efectos, eficacia y toxicidad de los fármacos, procedimientos terapéuticos, técnicas instrumentales, procedimientos diagnósticos o profilácticos.
• Observacionales (no se considera ensayo clínico): Estudios de cohortes, caso-control, entran en la farmacoepidemiología. Sus objetivos son: generar una señal, cuantificar el beneficio-riesgo y verificar una hipótesis.

Objetivos de los Ensayos

• Demostrar que un fármaco es más eficaz y seguro que un placebo o un tratamiento conocido.
• Evitar los sesgos observacionales.
• Trasladar las conclusiones a su uso en la población.

Fases de los Ensayos Clínicos

Fase 0 (Preclínica)

Estudio de las acciones farmacológicas con el fin de definirlas:

• Mecanismo de acción
• Índice terapéutico
• Toxicidad aguda, subaguda y crónica
• Toxicidad reproductiva
• Ecotoxicidad
• Carcinogénesis, mutagénesis y teratogénesis
• Farmacocinética

Se usan al menos dos especies diferentes. Se pueden prolongar una vez comenzado el estudio clínico.

Fase I

• Objetivo: Seguridad en el ser humano a corto plazo, farmacocinética en el ser humano y escalada y establecer un intervalo de dosis.
• Voluntarios sanos: Menos de 20 voluntarios y consentimiento por escrito; no niños, ni embarazadas, ni ancianos, no fumadores, no toxicómanos y con tratamiento médico. Excepcionalmente en enfermos.

Fase II

• Objetivo: Verificar la seguridad de la dosis, verificar la relación eficacia en la indicación propuesta y su relación con la toxicidad, delimitar el intervalo de dosis terapéutica y la variabilidad individual y farmacocinética en pacientes.
• Voluntarios enfermos estables (100-250): Consentimiento informado excepto en casos concretos, enfermedad bien definida y dos fases: IIa (abiertos) y IIb (controlados y ciegos).

Fase III

• Objetivo: Seguridad y eficacia a corto y largo plazo en la indicación concreta. Utilidad y eficacia comparada.
• Voluntarios enfermos (150-1000): Condiciones clínico-terapéuticas próximas a su uso futuro, comparación con tratamientos en uso, análisis de los números de tomas por día, preferencia del paciente, necesidad de controles clínicos y analíticos.
• Estudio en otros grupos: Dosis fijas que se ajustan y controles aleatorios ciegos y, si es posible, cruzados.

Fase IV (Poscomercialización)

• Objetivo: Valorar el beneficio/riesgo en la práctica, vigilar la aparición de RAMs, interacciones, estudio de factores fisiopatológicos e iatrogénicos que pueden alterar la respuesta, aspectos no estudiados.

Diseño del Ensayo

Abierto

Se puede modificar durante su realización, adaptándose a imprevistos, es más difícil que sean concluyentes. Fases iniciales. También se denominan así los que no son ciegos o los que no son controlados.

Cerrado

Suelen ser controlados con una normativa de actuación rígida y predeterminada recogida en el protocolo que no se puede modificar, imprescindible para tener resultados concluyentes y en la realización de estudios multicéntricos.

No Controlado

Se trata de estudios prospectivos, en ellos se compara el/los fármacos con otros estudios o con un grupo histórico, hay que garantizar los criterios diagnósticos.

Controlado

Son el prototipo del ensayo clínico, se estudian simultáneamente el grupo tratado y el control.

Aleatorio

Distribución al azar de los grupos (permite homogeneizar los grupos que se comparan).

Ciego

Forma de evitar la subjetividad de los observadores (paciente y médico). Puede ser: ciego simple (el paciente no conoce el tratamiento) y doble ciego (ni el paciente ni el médico conocen el tratamiento).

Paralelo

Cada grupo recibe un tratamiento distinto durante todo el ensayo.

Cruzado

Cada paciente recibe los dos tratamientos. Puede ser: cruzado simple (un tratamiento y después otro), cruz latina (se hacen dos grupos que reciben el tratamiento 1 y el tratamiento 2 y después se intercambian), cruzado con periodo intermedio y secuencial.

Farmacovigilancia: Concepto

Conjunto de actividades que tiene por objetivo la identificación y valoración de los efectos del uso agudo y crónico de los tratamientos farmacológicos en el conjunto de la población o en subgrupos de pacientes expuestos a tratamientos específicos.

Se hacen en la fase IV del ensayo, que es una fase para detectar RAMs o tras la comercialización del estudio o durante toda la vida comercial del fármaco.

Su objetivo es proporcionar de forma continuada la mejor información posible sobre la seguridad de los medicamentos y asegurar que los medicamentos disponibles en el mercado presenten una relación beneficio-riesgo favorable para la población en las condiciones de uso autorizadas.

Sistema Español de Farmacovigilancia

• Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
• Organismos competentes de las comunidades autónomas y los centros a ellos adscritos.
• Profesionales sanitarios.

Tarjeta Amarilla (TA)

Sistema de notificación espontánea de RAMs.

• Qué es: Formulario de recogida de sospechas de reacciones adversas, de color amarillo, distribuido por centros autonómicos de farmacovigilancia a los profesionales sanitarios de su comunidad autónoma para permitirles la notificación.
• Contenido: Datos del paciente, datos del medicamento/s, datos del agente notificador.
• Sospecha de RAM: Hipótesis de relación causal entre la exposición a un medicamento y una determinada manifestación clínica.
• Reacciones que se notifican: Todas las RAMs de medicamentos introducidos en el mercado hace menos de 5 años. Reacciones graves (fallecimientos o riesgo, incapacidad u hospitalización). Reacciones que no estén descritas en el prospecto. Reacciones que den malformaciones congénitas.

Procesamiento de los Datos

Evaluación en sesión clínica diaria según protocolo estándar del SEFV. Imputación de causalidad.

Ventajas de la Tarjeta Amarilla

• Sistema sencillo y barato.
• No interfiere en los hábitos de prescripción.
• Comienza desde el momento en que se comercializa un medicamento y es permanente.
• Genera señales de alerta a partir de las cuales pueden realizarse estudios más profundos.
• Detecta reacciones adversas de baja frecuencia que no han sido observadas en ensayos clínicos.
• Permite obtener datos de todos los ámbitos en los que se emplean los medicamentos.

Desventajas de la Tarjeta Amarilla

• No permite verificar hipótesis.
• Depende de forma importante de la voluntad de notificar del médico.
• Tienden a notificarse reacciones adversas ya conocidas o previamente descritas.
• Las notificaciones no tienen un ámbito terapéutico representativo, ya que su propia participación induce una preocupación especial por los medicamentos.
• No permite obtener índices de incidencia exactos, aunque pueden obtenerse datos aproximados a partir de las cifras de consumo de medicamentos.
• No detecta RAMs que aparecen a largo plazo.

Farmacovigilancia: RAM e Interacciones

Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM)

También efecto indeseable. Se incluye la sobredosificación relativa, pero no la absoluta.

Tener en cuenta la gravedad y la intensidad.

Otras denominaciones no equivalentes:

• Efectos secundarios: Derivados de la acción terapéutica primaria del fármaco.
• Efecto colateral: Tiene relación con el medicamento.
• Acontecimiento adverso: No tiene relación con el medicamento.

Acontecimiento Adverso y Reacción Adversa según las BPC

• Acontecimiento Adverso (AA): No relacionado con el medicamento.
• Reacción Adversa (RAM): Relacionado con el medicamento.

La reacción adversa siempre puede producir una RAM exactamente igual que como en una patología.

Clasificación de RAM

• Tipo A: Las más frecuentes (A y B). Derivan de la acción del fármaco y, por tanto, son previsibles, normalmente relacionadas con la dosis, no tienen baja mortalidad.
• Tipo B: Independientes de las dosis administradas, no guardan relación con la acción conocida del fármaco, no son predecibles, pueden tener una base inmunológica o genética. Frecuencia baja, pero pueden ser graves. Difíciles de diagnosticar.
• Tipo C: Reacciones adversas que se producen tras el uso continuado o prolongado de un medicamento. Son conocidas y predecibles.
• Tipo D: Reacciones adversas de aparición tardía. Las más importantes son la teratogénesis y la carcinogénesis.
• Tipo E: Reacciones adversas que aparecen por supresión brusca del fármaco que se estaba tomando.
• Tipo F: Cuando no se deben al principio activo, sino al excipiente, impurezas o contaminantes.

Clasificación resumida:

• A: Relacionada con el efecto farmacológico, dosis dependiente, más frecuente que B, menos graves que B, predecible.
• B: No relacionadas con el fármaco, menos frecuentes que A, más graves que A, impredecibles.

Focomelia: La talidomida (administrada para evitar los vómitos y como sedante en embarazadas) produce la enfermedad, un niño al que no se le desarrollan bien las extremidades (tienen las manos unidas a los hombros).

A partir de los años 50 se empieza a estudiar la teratogénesis en dos especies de animales antes de administrarlo en humanos.

Necesidad de los Estudios de Seguridad Postcomercialización

• En el momento de comercialización, el nuevo medicamento ha sido administrado en 3000 personas.
• No se conocen los efectos poco frecuentes, ni los que ocurren en situaciones especiales.
• Excepto para algunas enfermedades exclusivamente infantiles, no hay ensayos clínicos en niños.

Estudios de Farmacovigilancia

• El caso del benoxaprofeno:
• AINE derivado del propiónico.
• Comercializado en 1981 como fármaco diferente a otros AINE.
• Aparición de RAMs digestivas, hepáticas graves, fotosensibilidad, onicolisis (se cae la piel a tiras).
• El caso del alendronato:
• Bisfosfonatos que después de su comercialización producen lesiones digestivas. No advertido en el cuadro clínico.
• En ensayos clínicos se había excluido a personas con problemas digestivos o tratados con gastrointestinales, antisecretores o protectores de la mucosa.
• No se ha retirado del mercado, porque había más beneficio-riesgo, se hizo una modificación de la ficha técnica como consecuencia de la aparición de casos.

Concepto de Seguridad y Riesgo

Riesgo: Probabilidad de aparición de un evento adverso.

Riesgo de los Medicamentos

• Bajos: Amplia información y RAMs poco frecuentes. Más de 5 años de uso o uso poco frecuente.
• Intermedio: Amplia información y RAMs frecuentes. Menos de 5 años de uso o uso poco frecuente.
• Alto: Falta de información sobre RAMs. Información de RAMs graves con alternativa segura.

Objetivos de la Farmacovigilancia

• Identificación y cuantificación.
• Monitorización continua.
• Comunicación.
• Seguimiento.
• Detección de interacciones farmacológicas.
• Provisión.
• Detección de prescripciones.

Métodos de Estudios de RAM

• Experimentales: Ensayos clínicos controlados.
• Observacionales:
  • Descriptivos (transversales o longitudinales):
    • Casos y series de casos (notificación espontánea).
    • Estudios de prevalencia.
  • Analíticos:
    • Casos y controles.
    • De cohortes (monitorización).

Notificación Espontánea de RAM

• Es el método más usado para estudios de RAM.
• El programa más conocido es el de la tarjeta amarilla que se inició en el Reino Unido en 1964.
• Está patrocinado por la OMS desde 1968.
• Participan más de 70 países. España desde 1982.
• Ha recibido más de 3 millones de notificaciones.
• Permite seguir a la vez todos los medicamentos comercializados.
• Siempre se notifican sospechas.
• Todas las notificaciones se recogen en una base de datos común gestionada por la OMS en Suecia.
• La notificación de sospecha debe contener la información mínima para aplicar criterios de imputabilidad (cuando puede haber relación entre la toma del medicamento y la RAM, ej. cuando se toma un AINE y se tiene dolor de estómago, y cuando se deja de tomar desaparece, y si se vuelve a tomar, vuelve a doler).

Estudios Analíticos

• Observacionales:
  • Secuencia causa-efecto: Estudios de cohortes.
  • Secuencia efecto-causa: Estudio de casos y controles.
  • Estudios híbridos.
• Experimentales:
  • Ensayos clínicos controlados.
  • Ensayos no controlados (cuasi experimentales):
    • Ensayos sin grupo control.
    • Ensayos con control externo.

Número necesario de pacientes a tratar.

La forma recomendada de presentar los resultados:

• La reducción relativa del riesgo (RRR).
• La reducción absoluta del riesgo (RAR).
• Número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento.

Hay diferentes métodos para hacer farmacovigilancia:

• Tarjeta Amarilla: Simple y barato. Desventaja: si la gente no notifica no nos enteramos.
• Estudio de cohortes: Prospectivos, confirman causalidad y detectan nuevas RAMs. Desventajas: muy costosos en tiempo, pacientes, costosos.
• Etc.

Interacciones Farmacológicas

La administración de fármacos de forma simultánea puede tener diversas causas:

• Envejecimiento.
• Accesibilidad a pruebas de alta tecnología.
• Fácil acceso a medicamentos.

Interacción

Las modificaciones que sobre el mecanismo de acción, la farmacocinética o el efecto de un fármaco pueden producir otro fármaco, otras sustancias o los alimentos, cuando se suministran conjuntamente.

Implica una posible alteración...

Clasificación

• Según la modificación cuantitativa del efecto de la interacción:
  • Sinergia.
  • Antagonismo.
• Según la modificación cualitativa del efecto de la interacción:
  • Beneficiosa.
  • Perjudicial.
• Según el proceso al que afecte:
  • Farmacéuticas.
  • Farmacodinámicas.
  • Farmacocinéticas.

Hay que considerar la relevancia clínica de la interacción (interacciones clínicamente relevantes: ocurre entre dos fármacos utilizados frecuentemente y obliga a modificar la dosis de alguno de ellos u otro tipo de intervención médica).

• Según la frecuencia.
• Según la repercusión clínica.
• Según el conocimiento que se tenga sobre ellas.

Incidencia de las Interacciones Farmacológicas

• Del 3 al 5% de los pacientes que toman menos de 10 fármacos.
• Hasta el 20% de los que reciben entre 10 y 20 fármacos.
• El 11% de los ingresos hospitalarios se deben a RAMs por interacciones.
• Dado que la polimedicación es frecuente, el problema tiene relevancia clínica.

Situaciones de Riesgo para que se Produzcan Interacciones Farmacológicas

• Pacientes que reciben fármacos con estrecho margen terapéutico.
• Pacientes que toman un elevado número de fármacos.
• Pacientes gravemente enfermos.
• Pacientes con infección por VIH.
• Pacientes pasivos: enfermos psiquiátricos, ancianos con deterioro mental, etc.
• Pacientes con problemas de farmacodependencia.

En estos pacientes siempre hay que pensar en la posible interacción entre dos medicamentos.

Recomendaciones para Prevenir las Interacciones Farmacológicas

• Realizar anamnesis farmacológica.
• Atención especial a los pacientes de riesgo de interacciones.
• Prescribir el número de fármacos necesarios.
• Pautas lo más cortas posibles y revisiones del enfermo si es de riesgo.
• Conocer bien los medicamentos que usamos.
• Recordar que hay interacciones con plantas, dietas, etc.
• Especial atención a los fármacos nuevos (porque no los prueban con pacientes multimedicados).

Fuentes para Consultar Interacciones

• British National Formulary.
• Vademécum.
• Portalfarma.es.

Factores que Modifican la Respuesta de los Fármacos

El objetivo primario de un tratamiento farmacológico es alcanzar el efecto farmacológico deseado. Factores que modifican la respuesta de los fármacos:

Paciente

Peso/Composición Lípidos-Agua

Pueden tener diferentes niveles plasmáticos frente a una misma dosis estándar. Hay que adecuar la dosis; en niños hay más agua en el organismo y en adultos más grasas.

Sexo

Diferencias por cuestiones de hormonas, o fisiología, hábitos, culturas.

• Farmacocinéticas: En mujeres menos esterasas, más porcentaje de grasa corporal, diferente metabolismo que el hombre (perderíamos eficacia en el caso de las mujeres).
• Farmacodinámicas: Mujeres suelen presentar el doble de arritmias de QT (suele darse como RAM a algunos fármacos), menos protegidas ante la aspirina.

Edad

Embarazo y Lactancia

Influencias del embarazo sobre la respuesta de la madre a los fármacos: hay varios fármacos que debemos modificar la dosis porque pueden existir consecuencias. Aumento de la absorción de fármacos, aumenta la volemia y la fracción libre de los medicamentos porque se unen a proteínas plasmáticas. Aumento de la actividad metabólica, aumenta el aclaramiento renal. Tratamiento: aumentar la dosis en los embarazos.

Farmacodinámica: Disminuye la acción de la heparina (mayor dosis). Aumenta la sensibilidad para la toxicidad.

Efectos sobre el feto administrados a la madre.

Factores Medioambientales

Temperatura, grado de insolación, altitud.

• En niños tratados con atropina, en días calurosos pueden desarrollar hipertermia más fácilmente.
• La fotosensibilidad del ketoprofeno y dexketoprofeno o la toxicidad cutánea de algunas sulfamidas.
• El óxido nitroso pierde eficacia en regiones a gran altitud.

El que más modifica es la dieta, la vitamina K.

Factores Culturales, Hábitos

Las mujeres no son expuestas a medicamentos durante la fase de investigación clínica, también tienen peor pronóstico en los infartos de miocardio por el retraso en el diagnóstico.

Fármaco

• Pauta del medicamento.

Terapéutica Farmacológica Durante el Embarazo

Equilibrio: no se puede dejar a una mujer sin tratar porque esté embarazada, porque la patología también puede dañar el feto.

Efecto Adverso sobre el Feto

• Existencia de la ventana de oportunidad.
• Momento de la gestación.
• Dosis dependencia.
• Susceptibilidad genética.

Alteraciones Fisiológicas en el Embarazo

• Farmacocinéticas: Disminución de la albúmina plasmática (metabolismo) y aumento de vómito (absorción), volumen minuto respiratorio (absorción), volemia (distribución), ácidos grasos (metabolismo), metabolismo hepático (excreción), flujo sanguíneo renal (excreción), filtración glomerular (excreción).
• Farmacodinamia: Resistencia a la heparina, aumento de sensibilidad a la insulina, aumento de sensibilidad a agonistas β-adrenérgicos, aumento de efectos adversos a tetraciclinas y eritromicina.
• Barrera placentaria: No es barrera para la mayoría de fármacos. Pasan los de bajo peso molecular, liposolubles y no ionizados; estos últimos pasan la barrera a través de proteínas plasmáticas.

Fármaco en el feto: reducción del metabolismo y posibilidad de recirculación del fármaco.

Concepto Teratógeno

• El 70% de las concepciones se pierden antes de implantarse, el 20% en abortos espontáneos, y el 15% son partos prematuros.
• Malformaciones congénitas son los defectos morfológicos observables.
• Efectos teratógenos.

Factores que Modifican la Respuesta de los Fármacos: Teratogenia

Cuanto mayor dosis demos, mayor probabilidad de producir efectos teratógenos.

• Los principales teratógenos son: alteraciones cromosómicas (5%).
• Alteraciones monogénicas.
• Alteraciones poligénicas.

Clasificación de Fármacos según su Potencial Teratógeno

Clasificación FDA

• Clase A: No riesgos teratogénicos demostrados, en el primer y tercer trimestre del embarazo. Ej. ácido fólico.
• Clase B: No teratogénicos en animales. En embarazadas no se sabe, pues no hay estudios controlados o bien en los estudios de animales hay riesgo y en estudios controlados en mujeres no hay riesgo. Ej. paracetamol.
• Clase C: Sí efectos adversos en animales. En embarazadas no se sabe o bien no hay estudios en animales ni en mujeres. Ej. ciprofloxacina.
• Clase D: Sí teratogénico / beneficio aceptable, compensa el riesgo. Ej. litio.
• Clase X: Sí teratogénico / riesgo inaceptable, además hay un sustituto más seguro, están prohibidos. Ej. talidomida.

Clasificación Sueca de los Fármacos por Grupo de Riesgo

• Grupo A: Información clínica de relevancia indican la ausencia de alteraciones en proceso reproductivo.
• Grupo B: Los datos en la embarazada son insuficientes y la clasificación se realiza por experimentación en grupo animal.
• Grupo C: Fármacos que suponen algún tipo de riesgo.
• Grupo D: ...

Procedimiento ante Riesgo de Teratogenia

Fármaco administrado en el embarazo → Fármaco/edad gestacional → ¿Teratogenia? No / Sí

Si es que sí: Ecografía de confirmación de edad gestacional → Administración en la fase crítica → No / Sí

Si es que sí: Estudio ecográfico detallado, consejo sobre la decisión indicada.

Recomendaciones

• Considerar la posibilidad de embarazo.
• No a la automedicación.
• Desconfiar de la nocividad de cualquier fármaco.
• Valorar beneficio-riesgo.
• Elegir los fármacos mejor conocidos y más seguros.
• Menor dosis eficaz.
• Considerar las variaciones farmacodinámicas de la embarazada y el feto.

Lactancia

Para saber el nivel plasmático del feto:

• Nivel plasmático de la madre.
• Paso del fármaco a la leche por pH.
• Absorción, metabolismo y eliminación del neonato.
• Dosis ingerida muy inferior a la terapéutica.
• Biodisponibilidad oral del fármaco.
• Precaución en fármacos de alta toxicidad.

¿Qué se acumula? Bases débiles ionizadas a pH ácido y ácidos débiles ionizados a pH básicos.

Pediatría

Peculiaridades Farmacocinéticas

• Absorción:
  • Oral: motilidad, flora metabólica, enfermedad pediátrica.
  • Rectal: útil.
  • Intramuscular: flujo sanguíneo.
  • Percutánea: fármacos liposolubles.
• Distribución:
  • Vía de distribución: agua extracelular, grasa.
  • Proteínas plasmáticas.
  • Existencia de hiperbilirrubinemia neonatal.
  • Inmadurez de la barrera hematoencefálica.
• Metabolismo:
  • Reducción del metabolismo hepático hasta 1 año.
  • Aumento del metabolismo hepático de 1-8 años.
• Excreción:
  • Capacidad excretora del riñón disminuida hasta 1 año de vida.
  • pH orina más ácida en neonatos.

Peculiaridades Farmacodinámicas

• Efecto farmacológico-sensibilidad: Disminución de succinilcolina y aumento de bloqueantes neuromusculares no despolarizantes y agonistas colinérgicos.
• Efectos adversos: Corticoides (crecimiento), tetraciclinas (dentición), metoclopramida (efectos extrapiramidales), anestésicos (hipertermia maligna).
• Efectos opuestos: Psicoestimulantes mejoran la conducta en hiperactivos, antihistamínicos y fenobarbital (excitación).

Recomendaciones en Pediatría

• Asegurarse de la necesidad del tratamiento.
• Usar fármacos que demuestren seguridad.
• Régimen y forma terapéuticos sencillos.
• Dosificación exacta.
• Nivel plasmático en estrecho margen terapéutico.
• Supervisión del cumplimiento.

Factores que Modifican la Respuesta de los Fármacos (Continuación)

Dependientes del Paciente: Sexo, Embarazo y Lactancia

Importante a tener en cuenta el paso de los fármacos a través de la leche materna.

El fármaco secretado se encuentra en la fase lipídica de la leche materna, pasa a la leche por difusión pasiva, al ser más ácida tiende a atraer los fármacos. Los fármacos de carácter básico sufren atrapamiento, por transporte activo también pasan algunos fármacos.

Dependientes del Paciente: Edad (Niños y Ancianos)

Aplicar los principios de la terapéutica. Estos grupos no entran en los estudios.

Durante la infancia se producen alteraciones. No pasa nada al tratar a un niño, cualquier cosa que le pongamos en la piel va a repercutir mucho, piel muy hidratada. A partir del año de vida el niño ya va creciendo poco.

Edad Pediátrica

• Cambios en el número o sensibilidad de receptores.
• Puede haber reacciones paradójicas, sobre todo en fármacos de acción central.
• Reacciones alérgicas menos frecuentes cuanto menor edad se tiene.
• Considerar el efecto de los fármacos sobre el crecimiento y desarrollo (ej: corticoides: paralizan crecimiento; tetraciclinas: tinción de dientes).
• Ausencia de investigación en niños: hay que extrapolar porque no se conocen estudios ni resultados.

Ancianos

Dependencia familiar o social, servicios sociales, residencias, etc. Hay que tener en cuenta a la hora de prescribir medicamentos.

• Aumento de las reacciones adversas porque se acumulan los fármacos que se toman.
• Pérdida de eficacia del medicamento: incumplimiento, porque se le olvida tomárselos.
• Cambios farmacocinéticos que derivarán en consecuencias; aumento metabolismo y disminución de los fármacos con alta extracción (cambios en los órganos de selección).
• Desensibilización del número de receptores con la edad: ej.: los betabloqueantes pierden eficacia con la edad.

Factores Patológicos del Paciente

• Insuficiencia renal.
• Insuficiencia hepática.

Factores que Modifican la Respuesta de los Fármacos: Insuficiencia Renal

Factores que Modifican la Respuesta de los Fármacos: Enfermedad Hepática

Factores Dependientes del Fármaco

• Forma farmacéutica.
• Margen terapéutico.

• Tolerancia al Fármaco

  • Farmacocinética (metabolismo).
  • Farmacodinámica (celular).

Factores Dependientes de la Pauta/Régimen de Administración de Medicamentos

• Efecto placebo: Efecto atribuido al medicamento. Su intensidad tiene que ver con las expectativas del paciente.

Procedimientos en Pacientes Anticoagulados: Cuadro de Terapia Dental y Contraindicaciones

• Blanco: Se puede hacer.
• Azul claro: Valorar si se puede hacer.
• Azul oscuro: No hacer.

Geriatría

Consideraciones Graves

• Polifarmacia: RAMs, interacciones, incumplimiento.

Peculiaridades Farmacocinéticas

• Absorción: Aumento del pH gástrico y disminución de superficie de absorción, vaciamiento y motilidad intestinal y flujo sanguíneo digestivo.
• Metabolismo de primer paso: Disminución del flujo hepático = aumento biodisponibilidad.
• Distribución: Disminución de masa magra, agua y grasa, además de disminución de albúmina y aumento de glucoproteínas ácidas.
• Metabolismo: Disminución de masa hepática y capacidad oxidativa, además de disminución del flujo hepático.
• Excreción: Disminución del flujo renal, tasa de filtrado glomerular y secreción tubular.

Peculiaridades Farmacodinámicas

• Sensibilidad de receptores del SNC.
• Alteraciones en mecanismos reguladores de la homeostasis.

RAMs: Síntomas Sospechosos

• Confusión, sedación, delirio.
• Síntomas extrapiramidales.
• Depresión.
• Pérdida de equilibrio.
• Hipotensión.
• Estreñimiento, retención urinaria.

Recomendaciones

• Prescribir solo si es necesario.
• Historia clínica.
• Conocer el fármaco.
• Comenzar con dosis bajas.
• Régimen terapéutico sencillo.
• Destacar la importancia del cumplimiento.
• Ser consciente de que el anciano recibe la información.
• Revisiones periódicas.
• Cuando tengan problemas hepáticos dar fármacos que se metabolicen por vía renal y al contrario.

Etnia

• Farmacogenómica: Influencia de la genética en la respuesta a los fármacos.
• Hábitos y estilo de vida.
• Dieta.
• Factores ambientales y culturales.

Factores Patológicos

• Renal: Eliminación → Nefrotoxicidad.
• Hepático: Metabolismo y excreción → Hepatotoxicidad.
• Cardiovasculares → Distribución.
• Respiratorio.
• Gastrointestinales.

Historia o Anamnesis Farmacológica

Datos

• Relación del paciente con los medicamentos.
• Etiología de la enfermedad actual.
• Respuesta potencial a un medicamento o tratamiento.
• Riesgo de una interacción medicamentosa.
• Fármacos que toma el paciente.
• Fármacos que ha tomado el paciente.
• Medicamentos que hayan ocasionado efectos indeseables.
• Grado de cumplimiento.
• Razones para su abandono.

Preguntar

• Nombre del fármaco.
• Motivo de la administración.
• Características de su empleo.
• Eficacia.
• Efectos indeseables.
• Presencia de alergia o idiosincrasia a medicamentos.

Instrucciones al Paciente

• Qué se pretende con el tratamiento.
• En qué consiste.
• Duración.
• Implicaciones para su vida habitual.
• Supervisión.
• Cómo tomarlo.
• Interacciones.

Cumplimiento o Adherencia Terapéutica

Grado en el que un paciente sigue el tratamiento prescrito, sea farmacológico o no.

• Primario: El paciente no comprende las instrucciones.
• Secundario: El paciente comprende las instrucciones, pero no las cumple.

Para Estudiar el Cumplimiento

• Directo: Orina, niveles plasmáticos, etc.
• Indirecto: Interrogatorio, recuento de la medicación, etc.

Enfermedades de la Cavidad Oral Causadas por Fármacos: Características Generales

• Producidas por gran variedad de fármacos.
• Un fármaco puede producir lesiones diferentes.
• Un tipo de lesión puede producirse por varios fármacos.
• Las RAMs más frecuentes son xerostomías, reacciones liquenoides y de hipersensibilidad.
• Las RAMs más graves, irreversibles o conocidas son la hiperplasia gingival, pigmentación permanente, estomatitis limitante de dosis, osteonecrosis por bisfosfonatos.

Lesiones en la Mucosa Oral y Lengua

• Por reacciones de hipersensibilidad.
• Medicamento sistémico: estomatitis medicamentosa.
• Medicamento tópico: estomatitis de contacto.
• Eritema multiforme: sulfamidas, penicilina.
• Ulceraciones: aspirina.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Liquen: antidiabéticos orales.
• Pigmentación: clorexidina.

RAMs en Tejido Periodontal

• Hiperplasia gingival: Antagonistas del calcio.
• Gingivitis edematosa hiperplásica: Anticonceptivos orales.

RAMs en Tejido Dental

• Caries unidas a xerostomía por acción sobre la secreción salival o por deshidratación.
• Caries unidas a la presencia de azúcar.
• Coloración de dientes en desarrollo.

RAMs en Glándulas Salivales

• Xerostomía.
• Sialorrea.
• Dolor, malestar en parótidas y glándulas submandibulares.

RAMs Neuromusculares

• Producidas por antipsicóticos.

Alteraciones del Gusto y Halitosis

Hiperplasia Gingival

Incremento del volumen indoloro de las papilas interdentales y de los márgenes gingival, vestibular y lingual. Lesión firme, color rosa y poca tendencia a hemorragia. Reacción inflamatoria. Tratamiento:

• Fase de higiene oral.
• Fase quirúrgica: eliminar tejido gingival excesivo.
• Fase de mantenimiento para evitar la recidiva con higiene.

Osteonecrosis por Bisfosfonatos

Inhiben la resorción ósea y producen la apoptosis de los osteoclastos.