Farmacología Clínica: Casos de Reacciones Adversas y Fundamentos Farmacocinéticos

Casos Clínicos y Reacciones Adversas a Medicamentos

Hiperplasia Gingival Inducida por Fenitoína

Caso Clínico: Varón de 38 años

• Diagnosticado de crisis epilépticas parciales simples.
• Estaba tomando Sinergina® 300 mg/día, 1 comprimido de 100 mg cada 8 horas.
• Durante el examen clínico, informa que el crecimiento de sus encías comenzó a raíz del inicio de la medicación con fenitoína.
• A la exploración, el paciente presenta un engrosamiento de las encías extendido por toda la cavidad oral, con un aspecto rosado e irregular, sin presentar sangrado.

Diagnóstico: Hiperplasia gingival por difenilhidantoína o fenitoína.

Tratamiento de la Hiperplasia Gingival

En el tratamiento de la hiperplasia gingival, diferenciamos varias etapas:

1. Fase de higiene dental: Con control de placa, instrucciones de higiene oral, raspado y alisado radicular para tratar la periodontitis de base, y recomendación de enjuagues bucales.
2. Fase quirúrgica: Para eliminar el tejido gingival excesivo, con el fin de permitir una buena higiene y tratar la periodontitis.
3. Fase de mantenimiento: Con exhaustivo control de la placa bacteriana para evitar la recidiva.

Osteonecrosis Mandibular por Bisfosfonatos

Los bisfosfonatos (o difosfonatos) son análogos sintéticos del pirofosfato inorgánico con alta afinidad por el ión calcio. Tienen la capacidad de depositarse en la matriz mineralizada ósea durante largos períodos de tiempo. Actúan e inhiben la resorción ósea y producen la apoptosis de los osteoclastos.

Se utilizan en el tratamiento y prevención de:

• La osteoporosis posmenopáusica y la inducida por corticoides.
• La enfermedad de Paget.
• Procesos neoplásicos para el tratamiento de la hipercalcemia, las lesiones osteolíticas y el dolor provocado por las mismas.

La osteonecrosis se ha asociado fundamentalmente a los compuestos más potentes y a su uso por vía endovenosa, dosis altas o períodos largos de tratamiento, así:

• El pamidronato es administrado cada 3 o 4 semanas a la dosis de 90 mg en infusión lenta intravenosa (i.v.).
• El ácido zoledrónico (con una mayor potencia) es administrado a la dosis de 4 mg durante 15 minutos, en infusión i.v.

Por vía oral para la osteoporosis se usan el alendronato, etidronato, ibandronato, risedronato, etc., durante años. Recientemente se autorizó para la osteoporosis 5 mg de zoledrónico una vez al año.

Aunque no se conoce el mecanismo de acción exacto de la osteonecrosis, también se han descrito como factores de riesgo para esta reacción adversa la extracción dental previa, la inflamación y la mala higiene dental.

Caso Clínico: Osteonecrosis por Bisfosfonatos (Pamidronato)

• Mujer de 65 años, diagnosticada previamente de cáncer de mama.
• Cirugía + quimioterapia y radioterapia debido a progresión metastásica.
• Tratamiento: Bisfosfonatos (pamidronato 90 mg e.v., 20 ciclos).
• Tras los primeros 9 ciclos con pamidronato, la paciente tiene sensación de quemazón y dolor gingival difuso con gingivorragias habituales.
• En la exploración clínica, se observa una lesión ulcerosa de 5 mm de diámetro en el borde lateral de la hemilengua derecha, muy dolorosa.
• Se diagnostica de lesión por decúbito y el tratamiento es la exodoncia del molar implicado y 4 dientes más inviables.
• Transcurrido 1 mes tras las exodoncias, aparece la osteonecrosis en los lugares de los dientes extraídos.

Farmacocinética: Pautas y Factores de Administración de Medicamentos

Factores que Influyen en la Administración de Medicamentos

Factores dependientes del paciente:

• Adherencia al tratamiento
• Edad
• Herencia genética
• Fisiopatología (insuficiencia renal, embarazo, obesidad)
• Sexo
• Dieta
• Ritmo circadiano
• Hábitos de vida (alcohol, tabaco)

Factores dependientes del medicamento:

• Formulación
• Vía de administración
• Interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas
• Variación farmacocinética (ej. metabolismo)
• Variaciones farmacodinámicas (ej. tolerancia)

Conceptos Fundamentales de Farmacocinética

La farmacocinética estudia los efectos del organismo sobre el fármaco (F). Esto depende de la concentración ([]) que alcanza en el sitio de actuación, que está en equilibrio con la concentración plasmática. Es decir, que el fármaco acceda al lugar de la acción a una concentración adecuada. La velocidad y magnitud con la que transcurren los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de un fármaco, condiciona la llegada al lugar de acción y el tiempo que este permanece en el mismo.

La farmacocinética clínica tiene como objetivo alcanzar y mantener la concentración plasmática del fármaco necesaria para conseguir el efecto terapéutico, sin llegar a producir efectos tóxicos. Para ello, se estudian las concentraciones plasmáticas de los fármacos y su relación con los efectos, así como la influencia que tienen sobre ellos la presencia de factores fisiológicos, patológicos o iatrogénicos. En la aplicación clínica, permite diseñar las pautas posológicas para alcanzar y mantener concentraciones terapéuticas seguras y eficaces, y también ayuda a identificar factores y poblaciones de riesgo que necesitan estas pautas especiales.

Parámetros Farmacocinéticos Clave

Concentración plasmática máxima (Cmax):

Es la concentración más elevada en el plasma después de la administración del fármaco.

Tiempo máximo (Tmax):

Tiempo que se tarda en alcanzar la concentración máxima (Cmax).

Tiempo de latencia:

Es el tiempo que tarda en alcanzar la concentración mínima eficaz desde la administración del fármaco.

Tiempo de eficacia:

Es el tiempo durante el cual las concentraciones plasmáticas se sitúan por encima de la concentración mínima eficaz.

Área bajo la curva (AUC):

Es la superficie que queda delimitada por la representación gráfica de la concentración plasmática respecto al tiempo, desde el momento de la administración hasta la eliminación total. Se utiliza para expresar la cantidad de fármaco presente en el organismo en relación con la dosis administrada y se identifica con la biodisponibilidad.

Intensidad del efecto:

Está en relación con la diferencia que existe entre la Cmax y la concentración mínima eficaz.

Vida media o semivida de eliminación (t1/2):

Se define como el tiempo que tarda la concentración plasmática del fármaco en reducirse a la mitad.

Aclaramiento (Clearance):

Volumen de plasma que queda libre de una sustancia por unidad de tiempo. Se expresa en L/h. Existe el aclaramiento renal y el hepático; el total es la suma de ambos y mide la eficacia de eliminación de un fármaco.

Volumen aparente de distribución (Vd):

Cantidad de líquido en que aparentemente se disuelve un fármaco administrado. Es el cociente entre la dosis administrada y la concentración plasmática obtenida.

Vida media biológica:

Tiempo necesario para que desaparezca del organismo la mitad del fármaco administrado.

Vida media de eliminación (t1/2e):

Tiempo necesario para que la concentración plasmática de un fármaco se reduzca a la mitad. Es función de la constante de eliminación (Ke) que relaciona el aclaramiento con el volumen de distribución (t1/2e = 0,693/Ke; Ke = Cl/Vd).

Biodisponibilidad:

Fracción del fármaco sin modificar que alcanza la circulación general. También es la cantidad de fármaco que está en condiciones de producir efecto. Se valora por medio del área bajo la curva y sirve para comparar medicamentos. Su biodisponibilidad por vía oral (v.o.) se expresa como porcentaje de la biodisponibilidad por vía intravenosa (i.v.), que es la velocidad y la magnitud con que una sustancia activa pasa desde una forma farmacéutica hasta la circulación general.

Bioequivalencia:

Dos formulaciones de un fármaco son bioequivalentes cuando tienen la misma composición, dosificación, vía de administración y biodisponibilidad, tanto en magnitud como en velocidad. Es decir, si el grado y la velocidad de absorción del fármaco son tan similares que probablemente no haya diferencias clínicas entre sus efectos, ya sean terapéuticos o adversos. Si la biodisponibilidad es diferente, se habla de equivalente farmacéutico.

Compartimento cinético:

Si hay más de uno, siempre hay uno central donde se incluye el plasma y donde se producen la absorción y excreción.

Valores que definen a un fármaco:

Peso molecular, pKa, liposolubilidad, biodisponibilidad, aclaramiento plasmático, volumen aparente de distribución y vida media de eliminación.