Farmacología y Aplicaciones Terapéuticas de Polisacáridos y Alcaloides Curarizantes

Polisacáridos

Polisacáridos Homogéneos

1. Elaborados por Microorganismos: Dextrano

Polímero de **peso molecular (PM) elevado**, α-D-glucopiranosa con **enlaces α(1-6)** y ramificaciones.

Producción Industrial de Dextrano Oficinal

• Con cepas seleccionadas de Leuconostoc mesenteroides + medio rico en **sacarosa**.
• El polímero precipita con alcohol.
• Desionización, precipitación con acetona y **recristalización** → dextrano oficial.

Empleo de Dextranos

• PM > 100.000: No se usan terapéuticamente; producen **agregación de eritrocitos**.
• PM alrededor de 40.000-60.000: **Expansores del plasma** (tratamiento del **shock hipovolémico**).
• PM muy bajos: Son **anticoagulantes**, **antitrombogénicos**; mejoran la **circulación capilar**.

2. Procedentes de Plantas Superiores (Celulosa, Inulina)

2.1. Celulosa

• Principal polisacárido de la pared vegetal.
• Estructura: D-glucosa con **enlaces β(1-4)** y sin ramificaciones, lo que la hace muy **insoluble en agua** (homogéneo y lineal).

Usos de la Celulosa

1. Fuente de Fibras Celulósicas (Industria Textil):
   • Algodón (90% celulosa): Pelos epidérmicos de las semillas de Gossypium herbaceum.
   • Fibras de tallos: Yute, Cáñamo, Lino.
2. Fuente de Fibras Alimentarias:
   • Son residuos vegetales resistentes a la digestión enzimática en el tracto digestivo.
   • Concepto fisiológico y nutritivo.
   • Polisacáridos de pared celular homogéneos y heterogéneos: celulosas, hemicelulosas y pectinas.

Efectos Biológicos de las Fibras

1. Acción sobre el Tránsito Intestinal: Actúan como **laxantes mecánicos**. Las fibras insolubles retienen agua, incrementando el volumen fecal y previniendo el **estreñimiento**.
2. Acciones Metabólicas: El consumo regular de fibras (solubles o insolubles) se relaciona con:
   • Disminución del **colesterol** en sangre (menor índice de mortalidad cardiovascular).
   • Disminución de la **glucosa** en sangre (importante en diabéticos con tratamiento de insulina, requiriendo menos tomas).

2.2. Inulina

Polímero de **fructosa**, forma esferocristales.

Usos de la Inulina

• Diagnóstico de la función renal: Se administra en solución acuosa i.v., no se metaboliza. La velocidad de excreción es una medida de la **eficiencia de filtración glomerular**.
• **Diuréticos osmóticos** (menor reabsorción de H₂O en el túbulo).
• **Coleréticos y colagogos** (mejora la función digestiva).

Polisacáridos Heterogéneos

1. Procedentes de Algas (Ácido Algínico, Agar-Agar, Carragenanos)

Forman talos, agrupación de células poco diferenciadas, sin lignina. La matriz que mantiene unidas las células es glucídica.

• Feofíceas (algas pardas): **Ácido algínico**.
• Rodofíceas (algas rojas): **Agar-agar** y **carragenanos**.

Fuentes de Ácido Algínico/Alginato

Polisacárido que se obtiene de algunas feofíceas. La matriz intercelular está constituida por alginatos y fucanos. En las vacuolas contienen manitol y polisacáridos homogéneos de reserva.

Propiedades del Ácido Algínico

• Las sales de Na+, Mg²+, K+ son solubles en soluciones acuosas con pH > 3,5.
• También son solubles en mezclas acuosas con solventes orgánicos.
• El Ca²+ produce la formación de un **gel elástico insoluble e irreversible térmicamente**.

Empleo del Ácido Algínico

• En Terapéutica:
  • Patología digestiva (**reflujo gastroesofágico**) asociados a bicarbonato o hidróxido de aluminio. Se toma después de las comidas para la formación de un **gel protector de la mucosa gástrica**.
  • Regímenes o tratamiento de la **obesidad** (**saciedad**).
  • **Apósitos antihemorrágicos**: forma un gel fibrilar que produce **hemostasia rápida**.
• En Tecnología Farmacéutica: Propiedades **espesantes** y **estabilizadoras** (emulsiones, microencapsulación de células).
• En Alimentación: Estabilizante (derivados cárnicos, etc.).

2. Polisacáridos Heterogéneos Procedentes de Plantas Superiores

Gomas y mucílagos. Usos: **laxantes mecánicos**, **hipoglucemiante** e **hipocolesterolemiante**.

3. Polisacáridos Heterogéneos de Origen Animal: Heparinas (Glicosaminoglicano)

Aislado inicialmente de células hepáticas. Obtención industrial: del pulmón de bovino y mucosa intestinal de cerdo. De manera natural se encuentra en pulmones, piel, hígado y **mastocitos**. Son polisacáridos heterogéneos con repetición del disacárido.

Estructura

Glicosaminoglicano: 10-15 cadenas de glicosaminoglicano + proteína interna → **proteoglicano**. Los residuos de glucosamina sufren N-desacetilación y N-sulfatación. Epimerización del ácido glucurónico.

Fuentes de Heparina

De manera natural: pulmones, hígado, piel, mastocitos. Es una sustancia **anticoagulante**. Obtención industrial: pulmón bovino y mucosa intestinal de cerdo. Pese a su heterogeneidad en composición, poseen una **actividad biológica**.

Las **Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM)** se obtienen por: cromatografía en columna, precipitación con etanol, despolimerización parcial con óxidos nitrosos. Ejemplos: enoxaparina y dalteparina (mecanismos de acción distintos a las heparinas no fraccionadas).

Glicosaminoglicanos relacionados: Heparán sulfato, dermatán sulfato y Org 10172 (orgarán).

Hemostasia y Trombosis

1. Hemostasia: Interrupción fisiológica de la pérdida sanguínea tras la lesión de un vaso. Es un equilibrio delicado (sustancias procoagulantes vs. anticoagulantes fisiológicos [**ATIII**], fibrina vs. fibrinolíticos).
2. Trombosis: Formación patológica de un coágulo dentro de un vaso en ausencia de hemorragia. Se produce por: lesión de la pared vascular, rotura de placa ateromatosa, alteración del flujo sanguíneo.

Mecanismo de Acción de la Heparina

La **Antitrombina III (ATIII)** inhibe a la trombina, siendo potenciada por la heparina. Se sintetiza en el hígado e inhibe factores de la vía intrínseca y común: Trombina (IIa), Xa, IXa, XIa, XIIa y calicreína (intrínseca). La proteasa queda atrapada en el sitio activo (Arg-Ser) de la antitrombina.

La **Heparina (HPE)** incrementa la velocidad de reacción trombina-antitrombina III:

• Es un **molde catalítico** para ambas.
• Provoca un cambio conformacional en la antitrombina III.
• Sitio de unión: secuencia **pentasacárida** (presente en 30% de heparina y menos en heparán; no en dermatán).

Las **Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM)** catalizan la inhibición de Xa por ATIII.

Uso Clínico de las Heparinas

Tratamiento y prevención de:

• **Trombosis venosa y arterial**.
• **Angina inestable** e **infarto cardíaco**.
• **Tromboembolismo** en dispositivos extracorpóreos.
• Prevenir la coagulación en cateterismo.

Drogas con Benzilisoquinoleínas (II): Los Curares

Concepto

Curare: “veneno de flechas y lanzas” para inmovilizar a las presas, impidiendo su huida. Proviene de la transcripción de voces indias: “ouari”. Son productos extraídos de tallos y cortezas de plantas de regiones geográficas distintas, pero con la misma acción farmacológica: **parálisis muscular**.

Usados por los indios del Amazonas (cortezas frescas maceradas y hervidas en agua, se concentra el líquido por calor). La muerte se produce por **asfixia** debido a la **parálisis generalizada**. Se conserva la **consciencia** y la **sensibilidad**.

Composición Química

1. Curares de Menispermáceas

• Son derivados del metabolismo del aminoácido **TIROSINA**.
• **Alcaloides Bisbenciltetrahidroisoquinoleínicos**.
• Son compuestos dímeros de benzilisoquinoleínas por acoplamiento oxidativo y condensación fenólica (unión por 1, 2 o 3 puentes, unión bifenílica o tipo éter).
• Son bases de amonio cuaternario.
• Con dos puentes.
• Molécula asimétrica.

2. Curares de Loganiáceas

• Son derivados del metabolismo del **TRIPTOFANO**.
• **Alcaloides indólicos** (moléculas dímeras, bisindoles).
• Son bases de amonio cuaternario: **TOXIFERINAS (I-XII)**.

Mecanismo de Acción

Actúan sobre el **receptor nicotínico de acetilcolina** (en la placa motora muscular). Es un canal iónico regulado por ligandos: al abrirse el canal, entra Na+ a la célula, lo que provoca **despolarización** y **contracción**.

• Receptor Colinoérgico (ChR) postsináptico: Canal iónico de transmisión rápida en la unión neuromuscular y ganglios.
• Tubocurarina: Es un **ANTAGONISTA COMPETITIVO REVERSIBLE**.
  • Dosis bajas: Compite con la acetilcolina (ACh).
  • Dosis altas: Bloquea el canal.

La tubocurarina es un **bloqueante neuromuscular**. Es un antagonista competitivo de ACh en la placa motora (Transmisión Neuromuscular). Impide la formación del potencial de acción en la fibra e impide la contracción.

Propiedades Farmacológicas y Usos

Actúa como **Bloqueante neuromuscular NO DESPOLARIZANTE**.

• 1º: tubocurarina. Actualmente: cloruro de alcuronio o dialil nor-toxiferina y **atracurio**.
• Efectos de corta duración: Si se evita la parada respiratoria con **respiración asistida**, los músculos recuperan su funcionalidad en secuencia inversa.
• Revierte con **anticolinesterásicos**: **NEOSTIGMINA**.

Nota: La toxiferina es 10 veces más potente que la tubocurarina.