Farmacología Antiviral: Mecanismos de Acción y Tratamiento de Infecciones Virales

Farmacología Antiviral: Mecanismos de Acción y Aplicaciones Clínicas

Antivirales para Herpesvirus (HSV, VZV, CMV)

Aciclovir y Ganciclovir

• Mecanismo de Acción: Se trifosforilan tres veces: la primera mediante la timidina quinasa viral, y las dos siguientes por enzimas del hospedero. En su forma trifosforilada, se incorporan al ADN en replicación, actuando como terminadores de cadena. Esto bloquea la elongación del ADN, deteniendo así la replicación viral.
• Reacciones Adversas (RAMs):
  • Aciclovir (IV): Cristalización en túbulos renales, neurotoxicidad, elevación de transaminasas.
  • Ganciclovir: Depresión medular (neutropenia, trombocitopenia, anemia), alteraciones neurológicas, trastornos gastrointestinales.

Foscarnet

• Mecanismo de Acción: Actúa mediante la inhibición directa de la ADN polimerasa vírica (en VHS) y la transcriptasa inversa (en VIH), interfiriendo con la síntesis de ácidos nucleicos virales.
• Uso: Indicado para CMV y VHS resistentes a Aciclovir en pacientes inmunodeprimidos.
• Reacciones Adversas (RAMs): Nefrotoxicidad (necrosis tubular aguda, insuficiencia renal), alteraciones de electrolitos (calcio y magnesio), granulocitopenia. (Nota: También puede ser útil para Influenza).

Antivirales para Influenza A y B

Zanamivir y Oseltamivir

• Mecanismo de Acción: Bloquean la acción de la neuraminidasa viral de manera competitiva, impidiendo la liberación del virión desde la superficie celular. Esto provoca la acumulación de viriones en la membrana de la célula huésped, interfiriendo con la replicación viral.
• Administración:
  • Zanamivir: Inhalado.
  • Oseltamivir: Oral.
• Reacciones Adversas (RAMs): Náuseas, vómitos.

Antivirales para Virus Respiratorio Sincitial (VRS)

Palivizumab

• Mecanismo de Acción: Es un anticuerpo monoclonal que se dirige específicamente al epítopo del antígeno A de la proteína de fusión en la superficie del VRS. Al unirse a esta región crítica, bloquea el proceso de fusión del virus con la célula huésped, impidiendo su entrada y posterior replicación.
• Uso: Prevención de infecciones por VRS en lactantes.

Nirsevimab

• Mecanismo de Acción: Es un anticuerpo monoclonal que se une a la conformación de prefusión de la glicoproteína F del VRS, lo que permite una neutralización del virus antes de que pueda fusionarse con las células del tracto respiratorio.

Antivirales para Hepatitis B (VHB)

Lamivudina

• Mecanismo de Acción: Se incorpora en la cadena de ADN viral durante la replicación, interrumpiendo la síntesis de ADN viral e inhibiendo la ADN polimerasa viral del VHB.

Entecavir

• Mecanismo de Acción: Más potente que Lamivudina. Se trifosforila y actúa como inhibidor competitivo de la ADN polimerasa del VHB, interfiriendo en la iniciación de la síntesis del ADN, la elongación y la replicación del ADN viral.
• Uso: Se utiliza en casos de resistencia a Lamivudina.

Tenofovir

• Uso: Eficaz contra VHB y VIH.

Antivirales para Hepatitis C (VHC)

El tratamiento del VHC se basa en la combinación de antivirales de acción directa (AADs) que actúan sobre diferentes proteínas virales:

• Inhibidores de Proteasa NS3/NS4A:
  • Simeprevir
  • Paritaprevir
• Inhibidores de Polimerasa NS5B:
  • Sofosbuvir
  • Dasabuvir
• Inhibidores de NS5A:
  • Daclatasvir
  • Ombitasvir
  • Ledipasvir

Tratamiento Actual Común: Sofosbuvir/Velpatasvir (SOF/VEL).

Antivirales para el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)

Inhibidores de la Entrada

Enfuvirtida (Inhibidor de la Fusión)

• Mecanismo de Acción: Se une a la glicoproteína gp41 e impide un cambio conformacional necesario para la fusión de las membranas viral y celular, evitando que se libere ARN viral dentro de la célula.
• Uso: Reservado para casos de multirresistencia.
• Reacciones Adversas (RAMs): Reacciones locales en el sitio de inyección (intravenosa), hipersensibilidad, aumento de la tasa de neumonía bacteriana.

Maraviroc (Antagonista de Correceptores)

• Mecanismo de Acción: Inhibe el correceptor CCR5, bloqueando la unión del VIH al correceptor en la membrana de los linfocitos CD4 e impidiendo que el virus entre a la célula.
• Uso: Útil en VIH con tropismo selectivo a CCR5.
• Reacciones Adversas (RAMs): Astenia, mareos, náuseas.

Inhibidores de la Integrasa (INI)

• Mecanismo de Acción: Bloquean la enzima integrasa, responsable de incorporar el ADN viral al genoma de la célula huésped, evitando que el virus infecte de manera productiva.
• Fármacos y RAMs:
  • Raltegravir: Diarrea, náuseas, vómitos, rabdomiólisis y miopatía.
  • Elvitegravir: Requiere coadministración con un "booster" (potenciador) debido a la resistencia; presenta varias interacciones farmacológicas.
  • Dolutegravir: Insomnio, ansiedad, depresión, psicosis.
  • Bictegravir: Considerado de segunda línea, con alta barrera genética.
  • Cabotegravir: Indicado para VIH-1 con carga viral <50 copias/ml sin resistencia viral o falla previa. Se administra inicialmente por vía oral o intravenosa una vez al mes, luego intramuscular una vez al mes (se usa en combinación con Rilpivirina).

Inhibidores del Ensamblaje de la Cápside

Lenacapavir

• Mecanismo de Acción: Inhibe el ensamblaje de la cápside viral al unirse a la proteína de esta, interfiriendo con el ensamblaje de nuevos viriones (replicación y formación).

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Nucleósidos/Nucleotídicos (ITIN/ITINt)

• Mecanismo de Acción: Se trifosforilan, inhiben competitivamente la transcriptasa inversa (TI) y actúan como finalizadores de cadena.
• Reacciones Adversas (RAMs) Generales: Acidosis láctica, polineuropatía, mielotoxicidad (anemia, neutropenia), pancreatitis.
• Fármacos y RAMs Específicas:
  • Lamivudina: Trastornos gastrointestinales.
  • Abacavir: Cefalea, trastornos gastrointestinales, hipersensibilidad (especialmente en presencia del alelo HLA-B*57:01).
  • Tenofovir: Toxicidad renal y osteoporosis.
  • Emtricitabina: Hiperpigmentación.
• Nota: Abacavir y Tenofovir son profármacos.

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Nucleósidos (ITINN)

• Mecanismo de Acción: Se unen directamente a un sitio alostérico de la TI, provocando un cambio conformacional en la enzima que la inactiva. Esto impide la conversión de ARN viral en ADN, deteniendo la replicación.
• Fármacos y RAMs:
  • Efavirenz: Inductor de CYP3A4. RAMs neurológicas (vértigo, insomnio).
  • Etravirina: Induce e inhibe CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19.
  • Rilpivirina: Inhibe la secreción tubular de creatinina. Indicada para pacientes "naive" (sin tratamiento previo) mayores de 12 años con carga viral <100.000 copias/ml. Puede disminuir leucocitos y plaquetas, aumentar el colesterol total, ser hepatotóxica y causar problemas para dormir.
  • Nevirapina: Problemas debido a la inducción de CYP450, síndrome de Stevens-Johnson o erupción cutánea, hepatotoxicidad.

Inhibidores de Proteasa (IP)

Lopinavir y Ritonavir (Inhibidores de CYP450)

• Mecanismo de Acción: Se unen a la proteasa viral, bloqueando esta enzima esencial para la maduración de los viriones. Al bloquearla, las cadenas polipeptídicas no se cortan correctamente, lo que resulta en la formación de viriones inmaduros no infecciosos.
• Reacciones Adversas (RAMs): Aumento de la resistencia a la insulina, colesterol y triglicéridos, síndrome de lipodistrofia, osteopenia y osteoporosis.
• Nota: Actúan como "boosters" (potenciadores).

Cobicistat

• Nota Importante: Cobicistat no tiene acción antirretroviral directa; actúa únicamente como un potenciador farmacocinético al inhibir el metabolismo de otros fármacos.