Farmacología Antimicrobiana: Mecanismos, Resistencia y Aplicaciones Clínicas

Clasificación de Bacterias

Las bacterias se clasifican en Gram positivas y Gram negativas, una distinción crucial para la selección de antibióticos.

• Gram Positivas: Poseen una pared celular gruesa de peptidoglicano y una única membrana plasmática. Generalmente secretan β-lactamasas al exterior.
• Gram Negativas: Tienen una pared celular delgada de peptidoglicano y doble membrana (interna y externa). Sus porinas en la membrana externa permiten el paso de moléculas pequeñas, y las β-lactamasas se localizan en el espacio periplásmico.

Tipos de Terapia Antibacteriana

• Bacteriostáticos: Inhiben el crecimiento y la reproducción de las bacterias sin matarlas. Los ejemplos incluyen tetraciclinas, macrólidos, lincosamidas, sulfamidas y trimetoprim.
• Bactericidas: Matan a las bacterias. Los ejemplos son β-lactámicos, aminoglucósidos, rifampicina, vancomicina, polimixinas, fosfomicina, quinolonas y nitrofurantoína.

Resistencia Bacteriana

Se define como la disminución o ausencia de sensibilidad de una cepa bacteriana a uno o varios antibióticos. Los mecanismos de resistencia incluyen:

• Inhibición Enzimática: Las bacterias producen enzimas (como las β-lactamasas) que destruyen o modifican el antibiótico.
• Alteración del Sitio Blanco: La bacteria modifica el lugar donde el antibiótico debe actuar (ej., ribosomas o PBP), impidiendo su unión.
• Eflujo: La bacteria expulsa activamente el antibiótico fuera de la célula.
• Modificaciones de la Permeabilidad de la Membrana: La bacteria altera sus porinas, impidiendo la entrada del antibiótico.

Selección del Antibiótico

Factores clave para la selección:

• Identificación del agente bacteriano causal.
• Determinación de la susceptibilidad bacteriana (Antibiograma).
• Localización de la infección.
• Vía de administración y pauta de dosificación.
• Efectos adversos o tóxicos del fármaco.
• Alergias o hipersensibilidad del paciente.
• Costos del tratamiento.

Clasificación de Antibióticos según su Mecanismo de Acción

Inhibición de la Síntesis de la Pared Celular

Debilitan la pared celular bacteriana, provocando lisis. Son generalmente bactericidas y considerados seguros durante el embarazo y la lactancia.

β-Lactámicos (Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenémicos, Monobactámicos)

• Mecanismo: Todos se unen e inhiben a las proteínas de unión a penicilinas (PBPs), enzimas clave en la formación del peptidoglicano bacteriano (Ej: transpeptidasa).
• Requieren crecimiento bacteriano activo y son antagonizados por antibióticos bacteriostáticos.
• Resistencia: Producción de β-lactamasas, alteraciones de PBPs, pérdida de porinas (Gram negativas) y bombas de eflujo.
• Inhibidores de β-lactamasas (Tazobactam, Sulbactam, Ácido Clavulánico): Se combinan con penicilinas para protegerlas de la degradación enzimática, ampliando su espectro.
• Penicilinas: Se clasifican por espectro (naturales, antiestafilocócicas, aminopenicilinas, antipseudomonas) y su combinación con inhibidores de β-lactamasas aumenta su eficacia contra cepas resistentes.
• Farmacocinética: Absorción variable, amplia distribución (atraviesan placenta, bajo ingreso a BHE salvo inflamación), mínimo metabolismo, eliminación rápida por orina.
• RAMs: Baja toxicidad, principalmente hipersensibilidad (reacción cruzada), GI, convulsiones (dosis altas en insuficiencia renal).
• Cefalosporinas: Mecanismo similar a las penicilinas, con mayor resistencia a las β-lactamasas. Clasificadas por generaciones según su espectro.
• RAMs: Reacciones de hipersensibilidad (cruzada con penicilinas 5-20%), GI, locales (irritación, tromboflebitis), toxicidad renal, y reacciones raras como agranulocitosis o Síndrome de Steven-Johnson (ceftriaxona).

Vancomicina (Glucopéptido)

• Mecanismo: Inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana, al inhibir la transglicosilación y transpeptidación.
• Espectro: Restringido a Gram positivos resistentes (SARM, Clostridioides difficile). Bactericida.
• RAMs: Nefrotoxicidad (reversible), "Síndrome del hombre rojo" (infusión rápida), flebitis, ototoxicidad (aumenta con aminoglucósidos).

Inhibición de la Síntesis de Proteínas (Actuando sobre Ribosomas)

Subunidad 50S

• Macrólidos (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Telitromicina):
  • Mecanismo: Se unen de forma reversible a la subunidad 50S de microorganismos sensibles, provocando el bloqueo de la salida del péptido, inhibiendo la síntesis proteica.
  • Pueden ser bacteriostáticos o bactericidas según la especie, fase de crecimiento y concentración.
  • Espectro: Principalmente Gram (+), excelente penetración pulmonar. Azitromicina es eficaz contra H. influenzae. Claritromicina para Mycobacterium avium complex y Helicobacter pylori.
  • Farmacocinética: Oral (eritromicina también IV). No atraviesan BHE. Eritromicina y claritromicina inhiben CYP450 (interacciones), azitromicina no.
• Lincosamidas (Clindamicina):
  • Mecanismo: Bacteriostático, similar a macrólidos, se une a la subunidad 50S, inhibiendo la síntesis proteica. Existe resistencia cruzada.
  • Espectro: Gram (+), cocos, SASM, anaerobios.

Subunidad 30S

• Aminoglucósidos (Gentamicina, Kanamicina, Amikacina, Tobramicina, Estreptomicina, Neomicina):
  • Mecanismo: Se unen a la subunidad ribosómica 30S e interfieren en el inicio de la síntesis de proteínas. Son bactericidas e inducen errores en la lectura del ARNm.
  • Espectro: Bacterias Gram (-) aeróbicas (E. coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas aeruginosa). No útiles contra anaerobios.
  • Usos: Infecciones graves, ITU complicadas, sepsis, endocarditis por enterococos (en sinergia con β-lactámicos).
  • RAMs: Nefrotoxicidad (reversible), ototoxicidad (auditiva y vestibular), bloqueo neuromuscular. Generalmente parenteral.
• Tetraciclinas (Tetraciclina, Doxiciclina, Tigeciclina, Oxitetraciclina):
  • Mecanismo: Inhiben la síntesis de proteínas bacterianas al unirse a la subunidad 30S y bloquear la unión de tRNA al sitio A. Son bacteriostáticos.
  • Espectro: Amplio, aerobios y anaerobios Gram (+) y (-).
  • Farmacocinética: Absorción oral incompleta (mejora en ayunas); buena distribución (hígado, riñón, piel, huesos y dientes).
  • RAMs: GI (irritación), quelación de calcio (problemas de crecimiento y coloración dental en niños, no administrar en embarazo/lactancia/niños/adolescentes), disminución de función hepática (especialmente en embarazo), fototoxicidad.

Interferencia con el Material Genético

• Quinolonas/Fluoroquinolonas (Ciprofloxacino, Levofloxacino, Moxifloxacino):
  • Mecanismo: Inhiben la DNA girasa bacteriana, enzima que previene el estado de superenrollamiento del DNA, por lo tanto, inhiben la replicación bacteriana. Son bactericidas.
  • Espectro: Amplio (Gram (+) y (-)).
  • RAMs: Baja incidencia, GI, hematológicas, hepáticas, prolongación QT, alteraciones esqueléticas (acumulación en cartílago en crecimiento, riesgo de tendinitis/ruptura de Aquiles en adultos, contraindicado en niños, adolescentes, embarazo y lactancia).
  • Interacciones: Inhiben CYP450 (ej., ciprofloxacino y warfarina, riesgo de hemorragia).
• Nitrofurantoína:
  • Mecanismo: Inhibe diversos sistemas enzimáticos bacterianos, rompe el ADN bacteriano. Es bacteriostática a bajas concentraciones y bactericida a altas.
  • Uso: Infecciones urinarias bajas no complicadas (cistitis), profilaxis.
• Metronidazol:
  • Mecanismo: Metabolitos intracelulares producen estrés oxidativo y daño al ADN bacteriano. Activo frente a bacterias anaerobias. Antiparasitario.
• Cotrimoxazol (Sulfametoxazol/Trimetoprim):
  • Mecanismo: Asociación de fármacos que interfiere en la síntesis bacteriana del ácido tetrahidrofólico, fundamental para la producción de las purinas y pirimidinas, necesarias para la síntesis de ADN y ARN. Las sulfonamidas inhiben la dihidropteroato sintasa y la trimetoprim inhibe la dihidrofolato reductasa.
  • Uso: Infecciones urinarias agudas y crónicas, bronquitis, sinusitis, gastroenteritis, profilaxis/tratamiento de Pneumocystis jirovecii.
  • RAMs: GI, erupción cutánea, raras pero graves (anemia megaloblástica, leucopenia, granulocitopenia por inhibición de folato), hepatotoxicidad, reacciones dermatológicas severas, precipitación en orina (problemas renales).

Antibióticos en el Embarazo y la Lactancia

El 20-25% de las embarazadas reciben antibióticos. Las infecciones no tratadas conllevan riesgos fetales.

• Penicilinas: Categoría B. Más utilizados y seguros.
• Cefalosporinas: Categoría B. Ceftriaxona (Categoría C, precaución por malformaciones cardíacas, kernicterus neonatal).
• Vancomicina: Categoría B. Seguro en 2do y 3er trimestre para Gram (+) resistentes (SARM).
• Macrólidos y Clindamicina: Azitromicina (Categoría B), segura. Claritromicina (Categoría C, anormalidades cardíacas, retraso del crecimiento fetal, hendidura palatina). Clindamicina (Categoría B), segura.
• Aminoglucósidos: Categoría D. Atraviesan la placenta, ototoxicidad fetal (pérdida auditiva irreversible). Usar solo si es necesario en lactancia.
• Tetraciclinas: Categoría D. Defectos congénitos, alteran el desarrollo óseo y dental por unión al calcio. Evitar embarazo y lactancia.
• Nitrofurantoína: Categoría B. Comúnmente usado en ITU. Evitar en 1er trimestre y después de semana 38 (riesgo de anemia hemolítica). Compatible con lactancia.
• Metronidazol: Categoría B. Seguro para vaginosis/tricomoniasis. Compatible con lactancia (sabor metálico en leche).
• Sulfas y Trimetoprim: Categoría D. No recomendado en 3er trimestre (hiperbilirrubinemia, kernicterus neonatal). Compatible con lactancia.
• Fluoroquinolonas: Contraindicadas (toxicidad en cartílago fetal en animales). Evitar en lactancia.

Fármacos Antifúngicos

Antifúngicos y sus Sitios de Acción

Inhibición de la Síntesis de Ergosterol (Membrana Celular)

• Azoles: Inhiben la 14-alfa demetilasa, impidiendo la síntesis de ergosterol.
  • Imidazoles (ketoconazol, miconazol, clotrimazol): Fungistáticos, uso en infecciones localizadas, útiles contra levaduras. RAMs: intolerancia GI, hepatotoxicidad. Clotrimazol es tópico para vulvovaginitis o dermatofitos.
  • Triazoles (fluconazol, voriconazol, itraconazol): Fungicidas, para infecciones sistémicas y superficiales. Mejor espectro. RAMs: intolerancia GI, hepatotoxicidad.
  • Fluconazol: Excelente absorción oral y penetración tisular. Activo contra Candida albicans, Cryptococcus neoformans. De elección para candidiasis orofaríngea y vulvovaginitis. Útil en profilaxis en neutropénicos.
• Alilaminas (Terbinafina):
  • Mecanismo: Disminuye la síntesis de ergosterol al inhibir escualeno epoxidasa, provocando acumulación de escualeno (tóxico). Fungicida.
  • Espectro: Solo dermatófitos (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton).
  • Uso: Vía oral (VO) y tópica. Tratamiento prolongado (semanas). RAMs: GI tolerables. Requiere ajuste de dosis en falla renal y hepática.

Desestabilización de Membrana (Formación de Poros)

• Polienos (Anfotericina B, Nistatina): Se unen al ergosterol, formando poros en la membrana fúngica.
  • Anfotericina B: Fungicida y fungistático. Amplio espectro. De elección en infecciones sistémicas graves. Formulaciones lipídicas disminuyen RAMs.
  • RAMs: Nefrotoxicidad (dosis-dependiente), fiebre, escalofríos, hipopotasemia, acidosis, hipotensión, anemia, dolores musculares, tromboflebitis.
  • Nistatina: Uso tópico debido a su toxicidad sistémica. RAMs escasas (náuseas, vómitos). Para candidiasis oral (enjuague) y vaginal (crema).

Otros Antifúngicos Tópicos

• Amorolfina: Para dermatomicosis y onicomicosis (dermatofitos, levaduras, hongos filamentosos).
• Ciclopirox: Amplio espectro, eficaz en micosis superficiales. Mecanismo: altera la permeabilidad de la membrana celular. Para onicomicosis.

Antimicóticos en el Embarazo y la Lactancia

• Azoles: Posible teratogenicidad. Fluconazol (>300 mg/día en 1er trimestre) puede causar anormalidades craneofaciales. Voriconazol contraindicado. Azoles tópicos son mínimamente absorbidos y seguros.
• Polienos (Anfotericina B, Nistatina): Considerados seguros en embarazo y lactancia.
• Alilaminas (Terbinafina sistémica): Evitar en embarazo y lactancia.