Farmacología de Agonistas y Antagonistas Adrenérgicos: Mecanismos y REA

Fármacos Agonistas de Acción Directa

Su acción se efectúa por interacción con los mismos receptores que los neurotransmisores, mimetizando su acción biológica.

Relaciones Estructura-Actividad (REA)

De las modificaciones realizadas en la estructura, se establecen las siguientes relaciones:

1. Estructura Feniletilamina: Es preferible un sistema 3,4-dihidroxilo (o al menos un -OH) en el anillo aromático.
2. Un grupo -OH en beta al Nitrógeno (N) con configuración absoluta R.
3. Ramificación de la cadena etílica con pequeños sustituyentes.
4. Pequeños sustituyentes en el Nitrógeno (N), que debe tener al menos un hidrógeno (H).

Con la preparación de estos derivados, se encontró que la respuesta alfa variaba según la secuencia: Norepinefrina > Epinefrina > Isoproterenol. En el caso de la respuesta beta, la relación era inversa.

Fármacos Agonistas de Acción Indirecta

Mecanismo de Acción

Estos fármacos no reaccionan directamente con los receptores adrenérgicos, pero estimulan el sistema nervioso adrenérgico provocando un incremento de la Norepinefrina en el receptor, ya sea facilitando su liberación o interfiriendo su recaptación por parte de la neurona.

Relaciones Estructura-Actividad (REA)

1. No contienen grupos hidroxilo aromáticos.
2. El hidroxilo bencílico puede estar o no presente.
3. Poseen un grupo metilo en alfa al Nitrógeno (N).
4. El Nitrógeno (N) puede ser primario (1º), secundario (2º) o formar parte de un anillo.
5. El anillo de benceno puede sustituirse por otro anillo aromático o cicloalquilos.

La síntesis más compleja es la de la Efedrina, ya que en la cadena lateral tiene dos centros quirales, lo que resulta en cuatro sustancias diferentes en una síntesis sin control estereoquímico.

Fármacos Antagonistas Adrenérgicos

Definición y Tipos

Los antagonistas son sustancias que poseen afinidad por el receptor, pero no actividad intrínseca o eficacia. Es decir, ocupan el receptor sin generar una respuesta fisiológica. Entre los antagonistas, se han encontrado bloqueadores de los receptores beta (β), pero los de los receptores alfa (α) son mucho más raros. Es por ello que, a continuación, hablaremos fundamentalmente de los betabloqueantes.

Relaciones Estructura-Actividad (REA) de los Betabloqueantes

Estas sustancias se dividen en dos grandes grupos, etanolaminas y ariloxipropanolaminas, en función de sus estructuras principales.

Derivados de Etanolaminas

Se obtienen por modificación de la estructura del Isoproterenol (un agonista β). La sustitución de grupos -OH fenólicos por Cl o por un fenileno rico en electrones genera el Dicloroisoproterenol y el Pronetalol, dos antagonistas clásicos.

• La N,N-disustitución inactiva el compuesto.
• La elongación de la cadena disminuye la actividad.

Derivados de Ariloxipropanolaminas

Durante la búsqueda de nuevos betabloqueantes, se encontró que las naftiloxipropanolaminas eran entre 10 y 20 veces más potentes que el Pronetalol. El compuesto prototipo de este grupo es el Propranolol, y modificaciones del mismo incluyen el Alprenolol y el Oxaprenolol.

Inhibidores de la Acetilcolinesterasa (Agonistas Indirectos)

Mecanismo de Acción

Pueden considerarse agonistas indirectos puesto que aumentan la concentración de Acetilcolina (ACh) en el receptor por inhibición de las acetilcolinesterasas.

Similitud Estructural y Ejemplos

Dado que compiten con la Acetilcolina (ACh) por el lugar activo de la enzima (se unen de forma reversible o irreversible), es de esperar una cierta similitud estructural. A través de la evaluación de la actividad de productos naturales, se han encontrado sustancias que cumplen los requisitos anteriores, como es el caso de la Fisostigmina, aislada de Physostigma venenosum. Íntimamente relacionada está la Neostigmina, un éster carbámico sintético estructuralmente similar.

Productos más simples, como ésteres fosfóricos, pirofosfóricos y fosfonatos, inhiben irreversiblemente a la enzima por reacción con el grupo hidroxilo nucleofílico de los ésteres.