Farmacocinética: El Viaje de los Medicamentos en el Cuerpo

Farmacocinética

La farmacocinética estudia el paso de los fármacos a través de un organismo vivo, siguiendo el proceso ADME:

1. Absorción

Movimiento de un medicamento desde el sitio de administración hasta el torrente sanguíneo.

2. Distribución

Proceso mediante el cual un medicamento se difunde o es transportado desde el espacio vascular hasta los tejidos o células corporales.

3. Metabolismo

Transformación química de un medicamento en sustancias más fáciles de eliminar.

4. Excreción

Eliminación de un medicamento o de sus metabolitos del cuerpo, mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.

Conceptos Clave

• Volumen de distribución (Vd): Relaciona la dosis administrada con la concentración plasmática alcanzada (permite el cálculo de la dosis).
• Clearence del fármaco (Clfco): Volumen de plasma eliminado de una droga en una unidad de tiempo.
• Vida media plasmática (T1/2): Tiempo requerido para eliminar del organismo el 50% de la dosis de un fármaco.
• Biodisponibilidad (Bd): Cantidad de droga que llega a la circulación en forma inalterada, luego de los procesos de absorción.

Componentes de la Membrana Celular

• Lípidos polares: Forman una bicapa para separar dos componentes acuosos, el extracelular y el intracelular.
• Lípidos no polares (colesterol): Se ubican entre las cadenas de los fosfolípidos, manteniéndolos unidos y flexibles. La cantidad de colesterol y la naturaleza de los ácidos grasos presentes en los fosfolípidos no es la misma en todas las membranas, lo cual le otorga propiedades específicas.

Importancia de los Fosfolípidos

• Barrera semipermeable de la membrana celular.
• Precursores de autacoides como prostaglandinas (PGs), leucotrienos (LTs), lipoxinas y lipoexenos.
• Sufren «metilaciones» a través de metiltransferasas de membrana, pudiendo regular a los receptores. Ejemplo: Los agonistas β-adrenérgicos al unirse al receptor, estimulan la metilación de fosfolípidos y se potencia el acoplamiento agonista-receptor. El aumento de metilación de fosfolípidos incrementa el número de receptores disponibles al ponerlos al descubierto. La metilación de fosfolípidos también aumenta las corrientes de calcio, activando la fosfolipasa A2, que libera ácido araquidónico (AA) de los fosfolípidos (precursor de PGs y LTs). Síntesis de diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3), cuando interviene la fosfolipasa C.

Glucolípidos

Importantes en farmacología debido a que modulan las propiedades de los receptores y sirven de enlace entre la molécula y el receptor.

Proteínas de Membrana

Las proteínas están fijadas a los fosfolípidos que la constituyen. Según su localización en relación a la bicapa, se describen dos tipos de proteínas de membrana: proteínas integrales y periféricas.

Función de las Proteínas

• Proteína receptor: De gran importancia en farmacología, son receptores de drogas, hormonas y neurotransmisores (específicos), ej: receptor colinérgico, histaminérgico, adrenérgico.
• Proteína bomba: Permiten el transporte de moléculas en contra de un gradiente de concentración, posibilitando concentraciones distintas entre el medio intra y extracelular. (Bombas ATPasa).
• Proteína enzima: Son inhibidas o estimuladas por fármacos. Ejemplo: La fosfolipasa A2 es inhibida por los glucocorticoides impidiendo la síntesis de PGs y LTs. (Mecanismo de acción antiinflamatorio y analgésico). Ejemplo: Adenilato ciclasa, al ser activada por fármacos, incrementa el AMPc (segundo mensajero).

Absorción

Efecto de Primer Paso

Toda sustancia absorbida en el tubo digestivo, antes de pasar a la circulación sistémica, pasa vía vena porta al hígado. Aquí pueden o no sufrir metabolización, lo que disminuye la cantidad de medicamento disponible para la absorción y, por ende, la porción de medicamento para ejercer la acción farmacológica. En algunos casos, esta disminución es tan severa que imposibilita la administración oral.

Vía Sublingual

• La absorción se produce en la mucosa sublingual.
• La absorción es rápida y la droga pasa a la circulación general por las venas lingual y maxilar interna que desembocan en la vena yugular.
• La mucosa bucal, en general, es óptima para la absorción de fármacos.
• No sufre efecto de primer paso.
• Se evita la posible destrucción de algunas drogas por los jugos digestivos.

Desventaja: El gusto de las drogas, amargo e incluso irritante.

Vía Rectal

• La absorción se produce en la mucosa rectal, que es una zona pequeña pero altamente vascularizada.
• La absorción es errática e irregular, el contenido se mezcla con materia fecal.
• No sufre metabolismo de primer paso.
• La absorción se produce a través de venas hemorroidales superiores, medias e inferiores.
• Útil en casos de inconsciencia, vómitos, estados nauseosos.

Vía Intramuscular

• El músculo es una zona muy vascularizada, por lo que la absorción es alta y rápida.
• Se usa cuando la absorción vía mucosas no es posible.
• Las drogas en solución acuosa se absorben rápidamente, no así en soluciones oleosas o suspensiones que lo hacen lentamente.

Vía Intravenosa

• El fármaco es administrado directamente al torrente sanguíneo.
• Es la más rápida, por lo que es de elección en urgencias.
• Permite administrar grandes cantidades de líquidos y obtener concentraciones plasmáticas altas y precisas.
• Ciertas sustancias irritantes y soluciones hipertónicas sólo pueden ser administradas por esta vía, ya que las paredes de los vasos sanguíneos son insensibles y la droga se diluye en la sangre.

Desventaja: Reacciones adversas a las drogas ocurren con mayor frecuencia y son más agresivas. No se pueden administrar soluciones oleosas.

Clearence

El clearence de orina mide la capacidad de eliminar el fármaco desde el organismo, se define como el volumen de un fluido biológico (plasma) depurado de fármaco en una unidad de tiempo.

Vía Subcutánea

• La absorción es menos precisa y muy lenta.
• El tiempo de absorción es mayor.
• La absorción se realiza a través del tejido celular subcutáneo, hacia los vasos sanguíneos, por difusión simple.
• Pueden administrarse fármacos hidrosolubles, liposolubles, en forma sólida, suspensiones o pellets.
• La vasodilatación local aumentará la absorción y la vasoconstricción la retarda.

Vía Cutánea

• La absorción se realiza a través de la piel.
• La absorción es lenta y dificultosa.
• Es necesario disolver la sustancia antes de administrarla.
• Esta vía se utiliza principalmente para lesiones tópicas.
• La piel debe estar sin lesiones, o la absorción puede llegar a nivel sistémico.

Vía Inhalatoria

• Absorción de fármacos vía mucosa alveolar.
• La absorción es rápida, debido a la alta vascularización de la zona.
• Normalmente son administrados en forma de gas.
• Se usa para patologías respiratorias o administración de anestesia general.
• La absorción se realiza por difusión pasiva de drogas liposolubles.

Vaciamiento Gástrico

La mayoría de los fármacos son absorbidos a nivel intestinal, por lo que la velocidad de vaciamiento gástrico influye enormemente en la absorción de los fármacos (diarrea, constipación).

Presencia de Alimentos

Dependiendo del medicamento, pueden aumentar o disminuir su absorción, esto depende principalmente de las uniones químicas que se dan entre fármaco y alimento.

Flora Local

Este factor es importante en la absorción gástrica. La microflora intestinal es capaz de metabolizar algunas drogas e influir en la cantidad de medicamento disponible para absorber (baja disponibilidad).

Forma Farmacéutica

Las formas farmacéuticas líquidas (independiente de su vía de administración) son las de mayor absorción.

Tamaño Molecular

A mayor peso molecular (mayor tamaño), menor y más lenta la absorción.

Distribución

En este proceso, el fármaco puede movilizarse unido a proteínas plasmáticas (albúmina o glucoproteína ácida alfa-1) o circular en forma libre; esta última fracción es la encargada de la acción farmacológica, ya que puede atravesar las membranas que separan los distintos compartimentos. Generalmente, el porcentaje de moléculas que circulan como fracción ligada a proteínas es mucho mayor que el correspondiente a la fracción libre. El volumen de distribución de un fármaco es variable y depende de factores como obesidad, disfunción de órganos excretores, edad, sexo, etc.

Volumen de Distribución Aparente (VDA)

Es el volumen necesario para que la dosis de medicamento administrada se distribuya uniformemente en todos los órganos y compartimentos del organismo, alcanzando la misma concentración que a nivel sérico. Si bien no se trata de un volumen fisiológico verdadero, es un parámetro farmacocinético importante que permite saber la cantidad total de fármaco que hay en el organismo en relación a la concentración sérica.

Metabolismo

La principal biotransformación de las drogas ocurre a nivel hepático, aunque también ocurren reacciones de biotransformación a nivel de pulmones, riñones, glándulas suprarrenales y piel. Las reacciones químicas de metabolización de los medicamentos son:

• Reacciones no sintéticas o de fase I: Son las reacciones de oxidación y reducción principalmente, y en menor medida las de hidrólisis e hidroxilación. Los procesos de oxido-reducción están mediados por el citocromo P450 y la NADPH-reductasa, presentes en la membrana del retículo endoplasmático del hepatocito y tracto gastrointestinal.
• Reacciones sintéticas o de fase II: Son las reacciones de conjugación, que invariablemente generan un metabolito inactivo. Estas reacciones también están catalizadas por enzimas microsomales hepáticas que se encuentran en el retículo endoplasmático liso.

La metabolización hepática conduce a la eliminación de medicamentos mediante las heces, la metabolización renal conduce a la eliminación urinaria, y la metabolización pulmonal produce eliminación mediante la exhalación.

Excreción

Las drogas son eliminadas de dos maneras:

• Inalteradas: Es decir, sin sufrir biotransformación; en este caso se excreta la fracción libre del medicamento.
• Metabolitos: Son sustancias diferentes a la administrada inicialmente, y son el resultado de la biotransformación de la molécula. Estos metabolitos pueden ser activos o inactivos; cuando los metabolitos son activos, vienen a potenciar el efecto farmacológico del medicamento inicial.

Riñón

La eliminación a través de este órgano puede ser por:

• Ultrafiltración glomerular: Válida para fármacos lipo e hidrosolubles pero de bajo peso molecular, sólo fracción libre.
• Secreción de los túbulos: Para fármacos ácidos y alcalinos débiles. Utiliza para el proceso de eliminación un sistema de transporte activo, que requiere energía, la cual se obtiene de la hidrólisis del ATP.
• Reabsorción tubular: Para fármacos liposolubles y no ionizados; estos fármacos son reabsorbidos hacia el torrente sanguíneo, prolongando el efecto farmacológico, se vuelven a metabolizar y finalmente son eliminados. Este ciclo se repite hasta lograr la eliminación total.