Farmacocinética y Metabolismo de Fármacos: Un Estudio Detallado

Farmacocinética y Metabolismo de Fármacos

Principios de farmacocinética: La acción de los fármacos depende de que posean las propiedades farmacocinéticas adecuadas para realizar su acción, tener una toxicidad mínima y de su capacidad para generar una respuesta farmacocinética. Debido a la gran variedad de estructuras de los fármacos y reacciones metabólicas, es necesario relacionar las características con el metabolismo y distribución de los fármacos. De estas propiedades depende su eficacia, ya que depende su capacidad de unirse a receptores específicos, atravesar las membranas biológicas y de depositarse en tejidos grasos.

Transporte a través de las membranas biológicas

Las membranas biológicas son las barreras que debe atravesar un fármaco para realizar su acción farmacológica uniéndose a un receptor. Están formadas por la doble capa lipídica viscosa, proteínas globulares y proteínas reticulares que estabilizan la membrana. El transporte se puede realizar de diferentes modos:

• Filtración: Determinada por el tamaño de poro de la membrana, se utiliza para moléculas pequeñas como iones, agua...
• Pinocitosis: Parecida a la fagocitosis, donde la membrana es capaz de absorber material coloidal y gotas de líquido extracelular mediante invaginaciones de la membrana. Un ejemplo es la pinocitosis de ácidos grasos en el intestino delgado.
• Difusión pasiva: Utilizada por la mayoría de fármacos, es un proceso de difusión simple de una zona de mayor concentración a una de menor que alcanza el equilibrio al igualar concentraciones. El fármaco debe ser liposoluble. Está definido por la ley de Fick. Se tiene en cuenta el gradiente de concentración, el coeficiente de reparto agua/aceite, el peso molecular del fármaco, el área de difusión, el espesor de la membrana, la ionización del fármaco, su configuración estérica y su constante de disociación. El grado de difusión depende del gradiente de difusión y el coeficiente de reparto. A coeficientes de reparto elevados, mayor afinidad por la membrana, provoca mayor difusión. Un ejemplo de difusión pasiva es en el intestino delgado (gran área y largo tiempo de paso). La difusión de fármacos neutros está asegurada, mientras que ácidos y bases dependerá de su constante de disociación (pKa o pKb) y el pH del medio. Ejemplo: la aspirina con pKa bajo se absorbe, no ionizada, con pH alto, ionizada no se absorbe casi.
• Transporte activo o especializado: En contra de gradiente de concentración o potencial en caso de iones. Por lo que se requiere energía aportada por portadores o carriers, que se unen al sustrato para atravesar la membrana. Depende de la concentración de fármaco. Alto grado de especificidad ya que el portador debe reconocer el fármaco o compuesto.
• Difusión facilitada: Funciona igual que el transporte activo pero a favor de gradiente.

Absorción

Los fármacos deben absorberse para realizar una acción, excepto los de vía intravenosa. En el estómago los pH varían dependiendo de la zona, variando la efectividad de la absorción (estómago pH=1), intestino pH=8.

Distribución

La distribución se ve limitada por la naturaleza de las barreras de su entorno (como es el caso de la barrera hematoencefálica que está especializada, y no deja penetrar a sustancias con baja lipofilia, esto disminuye el coeficiente de reparto de algunos fármacos), la presencia de macromoléculas que modifican la concentración del fármaco (algunas moléculas se unen a fármacos que solo pueden atravesar la membrana si están libres, la albúmina y glicoproteína son ejemplos de estas macromoléculas).

Excreción

La excreción de fármacos o sus metabolitos formados se realiza por diferentes vías, las más importantes son la excreción renal y biliar, aunque también orina, saliva...

Metabolismo de fármacos

El metabolismo es un proceso de detoxificación, junto con la excreción. Lo normal es que esta toxicidad provenga de los metabolitos formados. Consiste en transformar los fármacos en compuestos hidrofílicos para que no se acumulen en los tejidos grasos y sean más fáciles de excretar. Los procesos metabólicos se clasifican en dos etapas:

Fase 1

Engloba procesos que modifican químicamente las moléculas apareciendo nuevos grupos funcionales, generando metabolitos menos lipófilos, más hidrófilos, más polares y más reactivos. Dentro de la fase uno están las reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis.

Fase 2

Engloba procesos químicos donde los metabolitos generados en la fase 1 se unen con enlaces covalentes a moléculas endógenas de la célula, lo que provoca un aumento de la hidrosolubilidad y una disminución de la toxicidad y actividad farmacológica. Son reacciones de conjugación.

Enzimas involucradas en las fases 1 y 2

En la fase uno

Dentro de las reacciones de oxidación se diferencian:

• Las aminooxidasas y diaminooxidasas (MAO y DAO) que realizan la desaminación oxidativa.
• Las monooxigenasas que oxidan y añaden un oxígeno al fármaco, generando agua. Se diferencian la familia que depende del citocromo P450 y las flavin monooxigenasas (FMO) que trabajan sobre compuestos con nitrógeno, fósforo y azufre.
• El alcohol y aldehído deshidrogenasas que realizan deshidrogenación.

En las reacciones de hidrólisis se diferencian esterasas A, B y C, cuya acción principal se realiza en el hígado.

En las reacciones de hidratación, se diferencia la epoxihidrolasa que transforma un epóxido en un diol.

En las reacciones de reducción participa el NADPH y la enzima citosólico diaforasa.

En la fase 2

En las reacciones de conjugación con glutatión participan las glutatión transferasa (GST), en las de conjugación con ácido glucurónico las UDP-glucoronil transferasa y en las de conjugación con sulfato, algunos aminoácidos y N-acetilación la NAT-2.