Farmacocinética, farmacodinámica y farmacogenética: principios clave de absorción, distribución, metabolismo y respuestas a fármacos

Capítulo 2: Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos

Farmacocinética

Farmacocinética → Son los procesos que el organismo ejerce sobre el fármaco: absorción, distribución, metabolismo y eliminación.

Pasos de la farmacocinética

1. Absorción → pH gastrointestinal y características del fármaco.
2. Distribución → Órgano(s) en los que el medicamento está activo.
3. Metabolismo (biotransformación) → Transformación y, en muchos casos, dispersión del medicamento.
4. Eliminación → Salida del fármaco del organismo.

• Hígado, mayor metabolizador.
• Riñón, mayor excretor.

Características de los fármacos

• Tamaño y forma molecular.
• Grado de ionización.
• Solubilidad relativa en lípidos.
• Unión con proteínas séricas e hísticas.

Membrana celular

Bicapa lipídica

• Fase hidrófoba → interior.
• Fase hidrófila → exterior.

Proteínas integradas en la bicapa

• Receptores.
• Canales iónicos.
• Transportadores.

Transporte a través de la membrana

• pH.
• Transporte pasivo.
• Transporte activo.

Transporte pasivo

Las moléculas del fármaco generalmente penetran por difusión a lo largo de un gradiente de concentración gracias a su solubilidad en la bicapa lipídica. Para compuestos iónicos, las concentraciones en estado estable dependen del gradiente electroquímico para el ion y de las diferencias de pH a través de la membrana.

Influencia del pH en los fármacos ionizables

Muchos fármacos son ácidos o bases débiles que en solución acuosa coexisten en formas ionizadas y no ionizadas. La forma no ionizada tiene mayor solubilidad en lípidos y difunde a través de la membrana; la forma ionizada es relativamente insoluble en lípidos y difunde escasamente. La orina alcalina favorece la excreción de ácidos débiles, y la orina ácida favorece la excreción de bases débiles.

Transporte de membrana

1. Difusión facilitada → Proceso mediado por transportadores, donde la fuerza impulsora es el gradiente electroquímico del soluto.
2. Transporte activo → Requiere energía (directa o indirecta), puede mover solutos contra gradientes electroquímicos; presenta saturabilidad, selectividad e inhibición competitiva entre compuestos cotransportados.
3. Transporte paracelular → Paso a través de los espacios intercelulares.

Absorción y biodisponibilidad

Absorción → Traslado de un fármaco desde su sitio de administración hasta el compartimento central. En formas sólidas, la absorción requiere primero la disolución de la tableta o cápsula para liberar el fármaco.

Biodisponibilidad → Magnitud fraccionaria de una dosis administrada que alcanza la circulación sistémica o el sitio de acción desde donde el fármaco puede acceder a su diana.

Administración oral

La ingestión oral es el método más común de administración de fármacos; es seguro, conveniente y económico.

Inyección parenteral

Principales vías parenterales:

• Intravenosa.
• Subcutánea.
• Intramuscular.

La absorción desde los sitios subcutáneos e intramusculares ocurre por difusión simple. Los fármacos administrados en la circulación sistémica por cualquier vía (excluyendo la vía intraarterial) pueden experimentar eliminación de primer paso en el pulmón antes de distribuirse al resto del cuerpo.

Absorción pulmonar

Los fármacos volátiles y gaseosos pueden inhalarse y absorberse a través del epitelio pulmonar y las membranas mucosas del tracto respiratorio.

Aplicación tópica

Membranas mucosas

Se aplican fármacos a membranas mucosas (conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga urinaria) principalmente para producir efectos locales.

Administración rectal

Aproximadamente el 50% del fármaco administrado y absorbido por vía rectal evita el paso por el hígado, lo que reduce el metabolismo de primer paso hepático.

Bioequivalencia

Dos productos son equivalentes farmacéuticos si contienen los mismos ingredientes activos, son idénticos en potencia o concentración, forma de dosificación y vía de administración.

Distribución de fármacos

No todos los tejidos son iguales. El gasto cardíaco, el flujo sanguíneo regional, la permeabilidad capilar y el volumen del tejido afectan el grado de distribución y la cantidad de fármaco que llega a los tejidos. La distribución se determina por la partición entre la sangre y el tejido en particular.

Unión a proteínas plasmáticas

La albúmina es un portador importante para fármacos ácidos. El grado de unión a proteínas plasmáticas puede verse afectado por condiciones como la hipoalbuminemia.

Unión a tejidos

Muchos fármacos se acumulan en tejidos en concentraciones superiores a las encontradas en los líquidos extracelulares y en la sangre.

Redistribución

La redistribución puede terminar el efecto de un fármaco sobre el cerebro o el sistema cardiovascular, especialmente cuando el fármaco es altamente liposoluble y se administra rápidamente por vía intravenosa o por inhalación.

Metabolismo de fármacos

1. Cinética de primer orden → La cantidad metabolizada por unidad de tiempo es proporcional a la concentración plasmática (Cp); la fracción eliminada por metabolismo es constante.
2. Cinética de orden cero → Ejemplos: etanol y fenitoína. La capacidad metabólica se satura y el metabolismo sigue cinética de orden cero.
3. Enzimas inducibles de biotransformación → Los principales sistemas que metabolizan fármacos son enzimas inducibles de amplio espectro con variaciones genéticas.

La biotransformación ocurre principalmente en el hígado e involucra reacciones de fase I y fase II.

Profármacos; farmacogenómica

Los profármacos son compuestos inactivos que se convierten en formas activas por metabolismo. Con frecuencia la activación se realiza por hidrólisis de un enlace éster o amida.

Excreción de fármacos

El riñón es el órgano más importante para la excreción de fármacos y sus metabolitos. La excreción renal del fármaco inalterado es una vía principal de eliminación para el 25–30 % de los fármacos administrados a humanos.

Excreción renal

La excreción en orina involucra filtración glomerular, secreción tubular activa y reabsorción tubular pasiva.

Excreción biliar y fecal

El hígado secreta activamente fármacos y metabolitos en la bilis. Las excreciones biliares y el fármaco no absorbido se eliminan en las heces.

Farmacocinética clínica

La farmacocinética clínica relaciona los efectos farmacológicos de un fármaco con su concentración en un compartimento accesible (p. ej., sangre o plasma) a lo largo del tiempo.

La farmacocinética clínica intenta proporcionar:

• Una relación cuantitativa entre la dosis y el efecto.
• Un marco para interpretar mediciones de concentración de fármacos en fluidos biológicos y ajustar la dosificación en beneficio del paciente.

La importancia de la farmacocinética en la atención al paciente radica en mejorar la eficacia terapéutica y evitar efectos indeseables.

Parámetros que rigen la disposición de los fármacos

1. Biodisponibilidad → Fracción del fármaco absorbido en la circulación sistémica.
2. Volumen de distribución → Medida del espacio aparente en el cuerpo disponible para contener el fármaco en relación con la concentración en la circulación sistémica.
3. Aclaramiento o depuración → Medida de la eficiencia del cuerpo para eliminar el fármaco de la circulación sistémica.
4. Tiempo de vida media de eliminación (t1/2) → Medida de la velocidad de eliminación del fármaco de la circulación sistémica.

Aclaramiento

El aclaramiento es clave al diseñar regímenes de administración a largo plazo. Ejemplo: aclaramiento plasmático de cefalexina 4,3 mL/min/kg; el 90 % del fármaco se excreta sin cambios en la orina.

Vida media (T½)

Tiempo necesario para eliminar el 50 % de la dosis de un fármaco del organismo.

Vida media terminal

Con dosificación prolongada o concentraciones altas, un fármaco puede penetrar en compartimentos profundos que se equilibran lentamente con el plasma, prolongando la vida media terminal.

Comparación entre administración oral y parenteral

• Oral: más inocua, conveniente y barata; limitaciones por alteración en la absorción (características físicas del fármaco, vómitos, pH, mucosa gástrica alterada, cumplimiento del paciente).
• Parenteral: mejor biodisponibilidad; requiere asepsia, puede ser dolorosa y depende del cumplimiento del paciente.

Características de las principales vías para efecto sistémico

Administración oral

• Método más común, seguro, conveniente y económico.
• Limitaciones: emesis, destrucción por enzimas digestivas o por pH gástrico bajo.

Administración sublingual

El drenaje venoso de la boca se dirige a la vena cava superior, evitando la circulación portal y el metabolismo de primer paso intestinal y hepático.

Distribución de un fármaco

Elementos que intervienen en la distribución:

• Gasto cardíaco.
• Flujo sanguíneo regional.
• Permeabilidad capilar.
• Volumen hístico.

Capítulo 3: Farmacodinámica: mecanismos moleculares de la acción de los fármacos

Farmacodinámica

La farmacodinámica es el estudio de los efectos bioquímicos, celulares y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos de acción.

Objetivos farmacológicos

1. Receptores para factores endocrinos y paracrinos.
2. Enzimas: suelen limitar el ritmo de procesos metabólicos o ser esenciales para ellos.
3. Canales iónicos activados por voltaje.
4. Transportadores de membrana.

Ejemplos:

• Fármacos dirigidos a enzimas → metformina, ibuprofeno.
• Fármacos dirigidos a conductos iónicos → amlodipino, gabapentina.
• Fármacos dirigidos a transportadores de membrana → omeprazol, sertralina.

Genoterapia

Una dimensión importante de la farmacodinámica: utiliza vectores virales para reponer genes defectuosos o introducir genes nuevos para tratar enfermedades graves.

Receptor

Un receptor es una proteína que reconoce una molécula de señalización endógena (factor endocrino, paracrino, autócrino o yuxtácrino) y traduce ese reconocimiento en una respuesta celular significativa.

Incluyen:

• Receptores acoplados a proteína G.
• Canales iónicos activados por ligando.
• Receptores vinculados a enzima.
• Receptores relacionados con la membrana.
• Receptores nucleares.

Agonismo

Capacidad de un ligando para activar un receptor:

1. Agonista ortostérico: se une al mismo sitio que la molécula endógena y produce activación.
2. Agonista alostérico: se une a un sitio distinto y produce activación.
3. Agonistas plenos: producen una respuesta máxima en una población de receptores dada.
4. Agonistas parciales: producen una respuesta inferior a la máxima aun cuando ocupan completamente la población de receptores.

Antagonismo

A nivel receptoral, el antagonismo es la propiedad de un ligando (habitualmente un fármaco o toxina) para bloquear la acción de un agonista. Muchos antagonistas son ortostéricos y competitivos.

1. Antagonismo químico: neutralización física de un agonista mediante complejos.
2. Antagonismo funcional: inhibición de la acción de un agonista por mecanismos distales al receptor.
3. Antagonismo farmacocinético: impedimento de absorción o distribución, o aumento de la eliminación de un fármaco terapéutico.

Especificidad

Grado en que un fármaco logra la acción buscada en relación con otras acciones.

Mecanismos que determinan la acción de los fármacos

• Especificidad del receptor.
• Expresión tisular específica de los receptores.
• Acceso del fármaco a los tejidos diana.
• Diferentes concentraciones del fármaco en distintos tejidos.
• Farmacogenética.
• Interacciones con otros fármacos.

La administración crónica puede causar regulación a la baja de receptores o desensibilización, requiriendo ajustes de dosis. La resistencia a fármacos también puede desarrollarse por mecanismos farmacocinéticos (p. ej., metabolismo acelerado tras exposición crónica).

Interacción fármaco‑receptor

1. Unión del fármaco al receptor.
2. Generación de una respuesta en el sistema biológico.

Potencia y eficacia

Potencia → Comparación de dosis cuando dos fármacos producen respuestas equivalentes.

Eficacia → Capacidad de un fármaco para activar un receptor y generar una respuesta celular.

Se combinan fármacos con distintos mecanismos de acción para lograr efectos aditivos o sinérgicos. El sinergismo positivo resulta en efectos supraaditivos; el sinergismo negativo (subaditivo) produce una eficacia menor a la esperada por suma de efectos.

Capítulo 4: Transportadores de membrana y respuestas a los fármacos (GUÍA)

1. Transportadores de membrana con importancia farmacológica

• Transportadores ABC (ATP‑Binding Cassette).
• Transportadores SLC (Solute Carrier).

2. ¿Qué tipo de transportadores son los ABC y qué familias incluyen?

Son transportadores activos primarios que dependen de la hidrólisis de ATP para bombear sustratos a través de la membrana (transporte contra gradiente). Incluyen familias como:

• ABCB (p. ej., P‑gp / MDR1).
• ABCC (MRP).
• ABCG (p. ej., BCRP).
• CFTR (ABCC7).

3. ¿Qué tipo de transportadores son los SLC y qué familias incluyen?

Son transportadores facilitadores y transportadores activos secundarios acoplados a gradientes iónicos. Incluyen muchas familias, entre ellas:

• SLC22 (OAT, OCT).
• SLC6 (transportadores de neurotransmisores).
• SLC5 (SGLT).
• SLC2 (GLUT).
• SLC47 (MATE).

4. Función de los transportadores hepáticos junto con las enzimas

Actúan coordinadamente con enzimas de fase I y II para:

• Captación de fármacos al hepatocito.
• Salida de fármacos y metabolitos.
• Facilitar eliminación biliar.
• Controlar concentraciones sistémicas.

5. Metabolizadoras de fase I y fase II en el hepatocito

Procesos clave:

• Entrada (captación).
• Metabolismo (fase I y II).
• Salida (excreción biliar o hacia la sangre) de fármacos y metabolitos.

6. Localización y función de los transportadores más importantes

Se localizan en epitelios de intestino, hígado y riñón. Sus funciones incluyen absorción, distribución, eliminación y barrera protectora (p. ej., BHE con P‑gp).

7. Mecanismos del desarrollo de resistencia a medicamentos

• ↓ Captación de fármaco (menos transportadores de entrada).
• ↑ Salida de fármaco (sobreexpresión de transportadores ABC).
• Sobreexpresión de P‑gp (ABCB1), BCRP (ABCG2), MRP.

Resultado: ↓ concentración intracelular → resistencia.

8. Regulación de exposición a carcinógenos, toxinas y fármacos

Los transportadores controlan entrada, salida y distribución tisular; actúan como barreras protectoras o facilitadores de acumulación, determinando la toxicidad celular.

9. Mecanismos de toxicidad relacionados con transportadores

• ↓ Captación o excreción en órganos eliminadores → ↑ niveles plasmáticos.
• ↑ Captación o ↓ salida en órgano diana → toxicidad local.
• Alteración del transporte de compuestos endógenos → acumulación tóxica.

10. Clases arquetípicas de conductos iónicos

• Activados por voltaje.
• Activados por ligando.

11. Función del poro del conducto

Permitir el flujo selectivo de iones cuando está abierto, a favor del gradiente electroquímico.

12. Transporte acoplado a hidrólisis de ATP

Transporte activo primario. Ejemplo: transportadores ABC.

13. Transportadores que median salida unidireccional

Transportadores ABC: transporte activo primario y unidireccional (salida).

14. Características del flujo mediado por transportador

• Saturable.
• Sigue cinética de Michaelis‑Menten (Vmax y Km).
• Susceptible a inhibición.

15–16. Categorías y definiciones de inhibición del transporte

• Competitiva: compite por el mismo sitio → ↑ Km.
• No competitiva: efecto alostérico → ↓ Vmax.
• Sin competencia (acompetitiva): se une al complejo transportador‑sustrato.

17. Transporte asimétrico en monocapa polarizada

Transporte vectorial que ocurre en epitelios y endotelio capilar cerebral (intestino, hígado, riñón).

18. Diferencia funcional ABC vs SLC en transporte vectorial

ABC:

• Solo flujo de salida.
• Unidireccional.
• Activo primario.

SLC:

• Captación o salida.
• Puede ser facilitado o activo secundario.

19. ¿Por qué los compuestos hidrófilos requieren transportadores coordinados?

Porque no atraviesan bien la membrana lipídica; se necesita un transportador de entrada en un lado y un transportador de salida en el otro para movimiento vectorial transepitelial.

Capítulo 5/6: Metabolismo de los fármacos (GUÍA)

1. Propiedades físicas necesarias para entrar en células y alcanzar sitios de acción

Deben permitir desplazamiento por gradiente de concentración y atravesar membranas; en general, ser hidrófobos/lipofílicos para difundir a través de la bicapa lipídica.

2. ¿Por qué los fármacos hidrófobos son difíciles de eliminar sin metabolismo?

Se acumulan en grasas y en la bicapa de fosfolípidos y no se excretan fácilmente sin convertirse en compuestos más hidrófilos.

3. Función de las enzimas que metabolizan xenobióticos

Convertir compuestos hidrófobos en derivados más hidrófilos para facilitar su eliminación por orina o bilis.

4. Enzimas pueden contribuir a toxicidad o carcinogénesis

Algunas enzimas generan metabolitos reactivos electrofílicos que reaccionan con ADN, ARN y proteínas, causando daño celular y mutaciones que pueden conducir al cáncer.

5. Mecanismo principal de daño en hepatotoxicidad inducida por fármacos

Daño mitocondrial que lleva a muerte de hepatocitos.

6. Enzimas de fase I

• Citocromo P450 (CYP).
• Monooxigenasas con flavina (FMO).
• Epóxido hidrolasas (EH).

7. Enzimas de fase II

• UGT (UDP‑glucuronosiltransferasas).
• SULT (sulfotransferasas).
• GST (glutatión‑S‑transferasas).
• NAT (N‑acetiltransferasas) y metiltransferasas.

8. Profármaco y enzimas involucradas

Un profármaco es inactivo hasta ser activado por metabolismo. Enzimas implicadas: CYP, FMO y enzimas hidrolíticas.

9. ¿Qué son los CYP y su función?

Superfamilia enzimática con grupo hemo que realiza oxidaciones de fase I de xenobióticos y fármacos.

10. ¿Cómo contribuyen los CYP a hacer la molécula más hidrófila?

Añaden o exponen grupos funcionales (–OH, –NH2, –SH, –COOH) que permiten la conjugación posterior.

11. Reacciones adversas en fase I

Ocurren por formación de intermedios reactivos y metabolitos tóxicos.

12. Localización de las monooxigenasas de flavina (FMO)

Se encuentran en el retículo endoplásmico.

13. Función y localización de las epóxido hidrolasas (EH)

Hidrólisis de epóxidos; localizadas en el retículo endoplásmico.

14. Elementos necesarios para reacciones de fase II

Átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en el sustrato permiten las reacciones de conjugación.

15. Radicales hidrófilos conjugables en fase II

• Ácido glucurónico.
• Sulfato.
• Glutatión.
• Acetilo.

16. Enzimas de fase II (conjugación)

• UGT (UDP‑glucuronosiltransferasas).
• SULT (sulfotransferasas).
• GST (glutatión‑S‑transferasas).
• NAT (N‑acetiltransferasas).
• Metiltransferasas.

17. Función de las reacciones de fase II

Formar metabolitos más hidrosolubles para facilitar la eliminación y detoxificar metabolitos reactivos.

18. Estrategia cuando fármacos de índice terapéutico estrecho comparten metabolismo por CYP

Modificar el fármaco para eliminar el sitio de oxidación por CYP manteniendo la afinidad por el receptor, o ajustar la pauta terapéutica evitando coadministración peligrosa.

19. Función de la sulfatación

Añadir grupo sulfato para aumentar la hidrosolubilidad y favorecer la excreción.

20. Función principal de la conjugación

Facilitar eliminación y reducir actividad y toxicidad.

21. Riesgo de la sulfatación

En algunos sustratos la sulfatación puede contribuir a la formación de metabolitos reactivos.

22. Función y utilidad de la glucuronidación

Formar glucurónidos altamente hidrosolubles para excreción biliar o renal.

23. Función de la conjugación con glutatión

Detoxificar electrófilos reactivos mediante conjugación con glutatión.

24. N‑acetilación

Adición de un grupo acetilo por NAT; importante en la variabilidad genética del metabolismo.

25. Grupos funcionales en la metilación

Principalmente –OH, –NH2 y –SH participan en reacciones de metilación.

26. Importancia del fenotipo de acetilación

Existen acetiladores rápidos y lentos; esto condiciona el riesgo de toxicidad o falta de eficacia según la velocidad de metabolización.

Capítulo 7: Farmacogenética y farmacogenómica

La respuesta individual a un medicamento depende de la interacción entre factores ambientales (dieta, edad, infecciones, otras drogas, nivel de ejercicio, ocupación, exposición a toxinas, consumo de tabaco y alcohol) y factores genéticos.

Fundamentos de la farmacogenética y farmacogenómica

Tipos de variación genética que alteran la respuesta a fármacos

Las variaciones genéticas se clasifican según la frecuencia en la población, el número de pares de bases involucrados, la ubicación en el gen y el efecto en la proteína codificada.

Terminología

Un haplotipo es una serie de alelos en un locus de un cromosoma que especifica la variación de la secuencia de ADN en un gen o región génica. Cada individuo posee dos haplotipos por gen (materno y paterno).

Escenarios con gran efecto por variación en un solo farmacogen

1. Fármacos cuyo metabolismo o transporte depende de una enzima o transportador único con variabilidad funcional.
2. Fármacos que interactúan con proteínas diana con variabilidad funcional.
3. Fármacos cuyo efecto depende de un medio biológico específico.

Alteraciones

1. Farmacocinéticas → Variaciones en genes de enzimas metabolizadoras y transportadores afectan concentraciones y respuesta al fármaco.
2. Farmacodinámicas del receptor/objetivo → Alteraciones en la proteína diana pueden modificar la respuesta al fármaco.
3. Farmacodinámicas más allá del receptor → Variantes que alteran el medio biológico y el resultado de la exposición farmacológica.

El cáncer como caso especial

Las variantes del genoma germinal (heredadas) pueden afectar los efectos de los fármacos antineoplásicos. Además, las variantes somáticas presentes en el ADN tumoral, no en las células normales, se utilizan para seleccionar terapias dirigidas; algunas alteraciones genéticas afectan tanto al tumor como al hospedador.