Farmacocinética Clínica: Unión a Proteínas Plasmáticas y Barreras Biológicas

Alteraciones de la Unión a Proteínas Plasmáticas (UPP)

1. Desplazamiento por moléculas

Este fenómeno ocurre frecuentemente con analgésicos y AINEs (por ejemplo, la interacción entre acenocumarol y clofibrato). Para que sea clínicamente significativo, debe existir una alta unión proteica del agente desplazado (superior al 90%) y una competición por el mismo sitio de unión. La concentración del fármaco debe ser aproximada a la capacidad de unión proteica, y el agente desplazante debe poseer una mayor afinidad por la unión o encontrarse en una mayor concentración.

Consecuencias del desplazamiento:

• Mayor concentración de fármaco libre (aunque se observa un descenso en la curva de nivel plasmático total).
• Aumento del efecto farmacológico, con riesgo de efectos tóxicos si el índice terapéutico (IT) del fármaco desplazado es bajo.
• Aumento del volumen de distribución (Vd) del fármaco.

2. Modificación de la concentración plasmática

Factores Fisiológicos: Edad

• Neonatos: Presentan una menor concentración de proteínas plasmáticas y menor capacidad de UPP. Las sustancias endógenas pueden producir fenómenos de desplazamiento. Existen modificaciones cualitativas en la albúmina y cambios en la composición corporal durante el primer año de vida, lo que incrementa el Vd.
• Ancianos: Se observa una disminución de la albúmina y un aumento de la α1-glicoproteína ácida (lo que puede aumentar la UPP de ciertos fármacos). Hay modificaciones en la relación agua/grasa y una disminución del flujo sanguíneo hepático y renal.

Factores Fisiológicos: Gestación

Se produce una disminución en la concentración de albúmina y en la capacidad de los sitios de unión para fijar fármacos. Existe un antagonismo competitivo entre fármacos y sustancias endógenas, además de un aumento de peso (incremento del Vd) y aumento de la α1-glicoproteína ácida.

Factores Patológicos

• Procesos agudos: Disminución de albúmina y aumento de α1-glicoproteína.
• Procedimientos quirúrgicos: Balance proteico negativo.
• Quemaduras: Hipoalbuminemia y aumento de la permeabilidad capilar.
• Fibrosis quística, Insuficiencia Hepática e Insuficiencia Renal: Todas cursan con hipoalbuminemia, afectando la capacidad de transporte.

3. Alteraciones estructurales en la molécula de proteína

Cambios en la afinidad del fármaco debido a procesos patológicos o por la acción de otros fármacos (por ejemplo, el ácido acetilsalicílico (AAS) se une a la lisina de la albúmina). Una menor fijación conlleva a una menor concentración plasmática total (Cp), pero a un aumento de la fracción libre, lo que deriva en toxicidad en fármacos con alta UPP y estrecho margen terapéutico.

Consideraciones sobre la Administración y Dosificación

Ventajas de la optimización farmacocinética:

• Menor número de dosis y mayores intervalos de administración.
• Menores fluctuaciones de los niveles plasmáticos, resultando en un tratamiento más eficaz y seguro.
• Efecto más uniforme y mejor cumplimiento terapéutico.
• Reducción de efectos secundarios asociados a dosis altas.

Inconvenientes:

• Mayor coste económico.
• Correlación in vivo/in vitro menos predecible.
• Efecto dose dumping (liberación brusca de la dosis).
• Dificultad en el ajuste de dosis.
• Aumento del efecto de primer paso y posible disminución de la biodisponibilidad.
• Riesgo de acumulación y pérdida de eficacia por olvido de dosis.

Implicaciones Farmacocinéticas: UPP y Tejidos

Volumen de Distribución (Vd)

• Fármacos con Vd elevado: Amiodarona, digitoxina y antidepresivos tricíclicos.
• Fármacos con Vd bajo: Ácido valproico, warfarina y penicilina.

A medida que aumenta la fracción libre del fármaco, aumenta el Vd. Ejemplos clínicos incluyen el propranolol (en procesos hepáticos crónicos), la fenitoína (en uremia) y el diazepam (en enfermedad hepática). La ciclosporina constituye una excepción a esta regla.

Aclaramiento (Clearance)

La UPP puede influir en el aclaramiento dependiendo de la capacidad de extracción hepática. Generalmente, un aumento de la fracción libre incrementa el aclaramiento.

Barrera Hematoencefálica (BHE)

Es una propiedad funcional de los vasos sanguíneos del Sistema Nervioso Central (SNC) que limita el intercambio libre de solutos entre el plasma y el tejido nervioso. A través de ella solo pasan agua, gases solubles y pequeñas moléculas liposolubles por difusión pasiva.

Existen zonas sin BHE donde la penetración de fármacos es más sencilla, como el área postrema, lo que explica efectos como náuseas y vómitos ante fármacos como el cisplatino.

Factores que influyen en el paso por la BHE:

• Liposolubilidad, pKa y concentración del fármaco.
• Procesos específicos de transporte en tejidos (como la glucoproteína P).
• La fracción de fármaco unida a proteínas (UPP) generalmente no atraviesa la barrera.

Factores que modifican el paso:

Cambios en la PCO2 (altera el pH), anoxia (acidosis), hiperventilación (alcalosis), inflamación (permite el paso de fármacos hidrosolubles), la edad y el desplazamiento de la UPP.

Barrera Fetoplacentaria

Estructura que separa la sangre materna de la fetal. Su función es proteger al feto de la teratogénesis, alteraciones funcionales, modificaciones persistentes (como la farmacodependencia) y la oncogénesis. En la placenta hemocorial, la sangre materna está en contacto directo con el epitelio corial.

La permeabilidad está determinada por la estructura del fármaco; atraviesan por difusión pasiva con mayor facilidad los compuestos liposolubles y aquellos con menor grado de ionización.

Fórmulas de Referencia:

Db/Pt = (K x Df) / (1 + K x Df)

rKa[F] + r = NKa[F]

%UP = (CD - CF) / CD x 100

Ejemplos de Procesamiento Metabólico:

• Aspirina y dexametasona: Hidrólisis de ésteres.
• Estrógenos: Conjugación.
• Hidrocortisona: Reducción.
• Sulfamidas: N-acetilación.