Factores que Influyen en la Respuesta a Fármacos y Otros Conceptos Farmacológicos

Factores que Influyen en la Respuesta a Fármacos

Variabilidad en el efecto de un fármaco: La respuesta a una misma dosis de fármaco no siempre es la misma, por eso hay que tener en cuenta las variaciones inter e intraindividuales. Las variaciones pueden deberse a diferentes concentraciones en los lugares de acción del fármaco o a diferentes respuestas a la misma concentración.

Variaciones farmacocinéticas: Se deben a diferencias en la absorción, distribución, metabolismo o excreción.

Variaciones farmacodinámicas: Modificaciones en la respuesta a la misma concentración (cambios a nivel de los receptores).

Factores Fisiológicos

Embarazo

Los efectos sobre la farmacocinética y la farmacodinamia no son bien conocidos. Se produce una disminución de los niveles séricos por:

• Incumplimiento del tratamiento por temor a dañar el feto.
• Cambios en la cinética: aclaramiento renal y hepático aumentado: el fármaco se va a eliminar antes, lo que supone un ajuste de la dosis. Volumen de distribución aumentado.

Todos estos cambios son máximos en el tercer trimestre y dan lugar a ineficacia. Al aumentar el volumen de distribución es necesario modificar la dosis de choque y como aumenta también el aclaramiento renal, hay que administrar una mayor dosis de mantenimiento. Los ajustes de dosis deben corregirse tras el parto.

Alteraciones Farmacocinéticas

• Absorción: La permanencia del fármaco puede aumentar debido al enlentecimiento del vaciado gástrico. Disminuye la motilidad intestinal. Aumenta el pH gástrico al comienzo del embarazo. Aumenta el flujo sanguíneo pulmonar, lo que produce un aumento en la absorción de fármacos por vía pulmonar como los anestésicos inhalados.
• Distribución: La concentración de proteínas plasmáticas disminuye, lo que da lugar a un aumento de la fracción de fármaco libre (toxicidad). El volumen plasmático aumenta. El agua corporal también aumenta. La grasa corporal total aumenta lo que afecta a la distribución de fármacos liposolubles.
• Metabolismo y excreción: El metabolismo hepático está alterado. El metabolismo de ciertos fármacos se ve alterado. El aclaramiento renal y la tasa de filtración glomerular aumentan ya que el gasto cardíaco aumenta y aumenta el flujo sanguíneo renal.

Efectos sobre el Feto

• Efectos teratógenos: efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la conducta causados durante la vida fetal y detectados en el momento del parto o más tardiamente.
• Efectos secundarios.
• Efectos terapéuticos.

Alteraciones Farmacodinámicas

• Mayor resistencia a la heparina (anticoagulante) por lo que hay que administrar una dosis mayor para conseguir el mismo efecto.
• Mayor sensibilidad a la hepatotoxicidad por eritromicina y tetraciclinas.
• Mayor sensibilidad a la insulina.

Criterios Generales de Utilización de Fármacos Durante el Embarazo

• Considerar la posibilidad de embarazo en toda mujer en edad fértil.
• Prescribir fármacos solo si es necesario.
• Educar sobre la automedicación.
• No considerar inocuo ningún fármaco.
• Elegir fármacos mejor conocidos y más seguros, evitar fármacos recién comercializados.
• Utilizar la dosis eficaz más baja.
• Tener en cuenta los posibles efectos en el feto.
• Valorar el binomio beneficio-riesgo.

Lactancia

Determinantes de Riesgo

• Factores dependientes de la madre: Dosis: cuanto mayor sea la dosis mayor será la cantidad que pueda pasar al niño, capacidad de biotransformación/excreción: va a condicionar el perfil de concentraciones plasmáticas. Tiempo entre la administración del fármaco y la toma de leche: es aconsejable dar la toma de leche antes de administrar el fármaco.
• Propiedades fisicoquímicas del fármaco: Peso molecular, liposolubilidad, grado de ionización, unión a proteínas plasmáticas.
• Factores dependientes del lactante: Variaciones en absorción, metabolismo y eliminación.

El paso del fármaco a la leche materna es por difusión pasiva, por ello hay que tener en cuenta que el pH de la leche es ligeramente inferior al del plasma. Las bases débiles se concentran en la leche, mientras que los ácidos débiles atraviesan difícilmente la membrana y por eso se encuentran más diluidos. Aunque se den las condiciones necesarias para que el fármaco llegue a la leche materna, el porcentaje de fármaco que pasa suele ser inferior al 2% de la dosis. En neonatos el aclaramiento renal y el metabolismo son menores que en adultos, por ello puede dar lugar a una acumulación del fármaco que llega a través de la leche materna. El paso de fármaco a través de la leche por difusión pasiva depende de la liposolubilidad, del grado de ionización, de la fracción de fármaco libre y de la unión a proteínas de la leche. En el calostro la concentración de proteínas es muy alta y va disminuyendo progresivamente en los 15 días siguientes. Además hay que tener en cuenta el volumen de distribución del fármaco en la madre.

Criterios Generales de Utilización de Fármacos Durante la Lactancia

• Conocer la inocuidad y/o posibles reacciones adversas.
• Si existe contraindicación, suspender la lactancia.
• Si el fármaco es relativamente inocuo: comentar con la madre los riesgos conocidos, explicar posibles signos/síntomas que puede presentar el lactante en relación con la medicación materna, medir las concentraciones del fármaco en la leche materna o en el suero del lactante si existe posibilidad de toxicidad, vigilancia clínica del lactante.

Niños (inmadurez)

La terapéutica farmacológica en la infancia suele ser una laguna ya que no se hacen ensayos clínicos en niños, por eso se considera al niño como un adulto en miniatura, pero eso no es lo correcto ya que los niños están en un cambio constante. La fijación de moléculas de fármaco a proteínas plasmáticas es menor, esto puede suponer un cambio importante en la fracción libre de fármaco y dar lugar a toxicidad.

Inconvenientes

• Es una fase de desarrollo con diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas.
• Hay patología exclusiva pediátrica (con pautas terapéuticas especiales).
• No hay formas galénicas apropiadas.
• No hay medicamentos apropiados para el uso pediátrico.

El desarrollo metabólico es desigual con las vías enzimáticas que metabolizan los fármacos inmaduras. Con un año el aclaramiento renal y el metabolismo hepático son mayores que en el adulto.

Alteraciones Farmacocinéticas

Hay cambio en la composición de agua y grasa corporal, aumentando la grasa con la edad. Hay una menor concentración de albúmina, que da lugar a un aumento de la fracción de fármaco libre y puede dar lugar a toxicidad. La bilirrubina puede competir con el fármaco en la unión a proteínas.

Metabolismo y Excreción

En recién nacidos y en lactantes, la capacidad metabólica es menor, para incrementarse al año de edad, llegando a superar la capacidad metabólica del adulto. La excreción renal en recién nacidos y lactantes es más lenta pero en niños se incrementa hasta superar la actividad renal del adulto.

Alteraciones Farmacodinámicas

Para un mismo fármaco a pesar de que las concentraciones plasmáticas sean iguales, los efectos en niños y en adultos pueden ser diferentes. Los niños tienen mayor número de receptores de insulina y con mayor afinidad. Los niños tienen capacidad para producir vías alternativas por el déficit de glucuronoconjugación, como la conjugación con sulfato o con glicol. Esta capacidad se va perdiendo con la edad.

Ancianos

Es una población en la que hay mayor morbilidad y habitualmente pluripatología, que da lugar a la utilización simultánea de un elevado número de medicamentos. La plurifarmacia da lugar a un mayor número de efectos adversos sean los propios de cada fármaco o los derivados de las interacciones entre los mismos.

Alteraciones Farmacocinéticas

• Absorción: Xerostomía, menor producción de ácido gástrico, menor tasa de vaciado gástrico, menor motilidad gastrointestinal, menor flujo sanguíneo gastrointestinal, reducción de los mecanismos de transporte activo. A pesar de todos estos cambios, no hay una importante variabilidad en la biodisponibilidad. Aquellos fármacos que sufren primer paso hepático pueden disminuir este en ancianos y por tanto, aumentar la biodisponibilidad.
• Distribución: Depende de la composición corporal, las proteínas plasmáticas y la grasa corporal. Al disminuir el tamaño de distribución de los fármacos hidrosolubles. Al aumentar la grasa corporal, aumenta el volumen de distribución de los fármacos liposolubles, que además podrían acumularse en la grasa. Al disminuir la albúmina plasmática aumenta la fracción libre de los fármacos ácidos, lo que podría provocar toxicidad. Al aumentar las alfa globulinas plasmáticas, disminuye la fracción libre de los fármacos básicos, lo que podría llevar a una ineficacia.
• Metabolismo: El metabolismo de fármacos se ve disminuido en ancianos debido a que disminuye el número de hepatocitos del hígado y también los procesos de biotransformación por reducción de masa hepática, reducción de flujo sanguíneo hepático y reducción de capacidad metabólica hepática. Las reacciones metabólicas más reducidas son las de fase I por eso es preferible administrar fármacos que se metabolicen por metabolismo en fase II.
• Excreción: El aclaramiento renal de fármacos en ancianos está disminuido por reducción de filtración glomerular y reducción de secreción tubular activa.

Alteraciones Farmacodinámicas

Modifican en los receptores con reducción o aumento de la sensibilidad y con menor número de receptores. Cambios en los mecanismos homeostáticos.

Normas de Prescripción de Fármacos a Ancianos

1. Disminuir al mínimo el número de medicamentos: revisar los otros tratamientos y valorar necesidad de nuevos fármacos.
2. Considerar alternativas: no farmacológicas, fármaco menos tóxico, formas farmacéuticas mejor toleradas, pautas simples y cómodas.
3. Ajustar la dosis: normalmente menos dosis; empezar con dosis bajas e incrementar.
4. Educar al paciente o algún familiar.

Factores Patológicos

Insuficiencia Hepática

Los enfermos cirróticos son los más graves, necesitando un ajuste de la dosis. Se producen cambios farmacocinéticos: disminución del efecto de primer paso hepático; alteración en la distribución por la hiperbilirrubinemia y la hipoalbuminemia; alteración del metabolismo por el menor flujo hepático, la menor fijación a proteínas y la menor actividad microsomal. Se eligen fármacos de eliminación preferentemente renal.

Insuficiencia Renal

Cuando hay alteraciones importantes se produce acumulación. Hay enlentecimiento de la velocidad de eliminación. Hay un incremento en la duración del efecto farmacológico. Hay mayor incidencia de efectos adversos. Requiere un ajuste posológico. La insuficiencia renal se detecta mediante el índice de aclaramiento de la creatinina que en estado normal es de 100ml/min.

• Consideraciones previas: determinación de la funcionalidad renal, decisión de la necesidad de tratamiento farmacológico, selección del medicamento, ajuste de la dosificación, monitorización de la respuesta farmacológica.
• Criterios de utilización de fármacos en insuficiencia renal: riesgo de acumulación, margen terapéutico estrecho, riesgo de nefrotoxicidad.
• Eliminación de fármacos: para fármacos con margen terapéutico amplio la disminución del aclaramiento no produce tanto daño.

Interacciones Farmacológicas

Una interacción farmacológica es la modificación o alteración del efecto de un fármaco como consecuencia de la administración anterior o conjunta de otro fármaco. Tipos: fármaco-fármaco, fármaco-alimento, fármaco-plantas medicinales; fármaco-prueba de laboratorio. Muchas de estas interacciones son evitables y algunas pueden ser muy graves, como consecuencia de la interacción se puede producir sinergismo (aumento del efecto de uno de los fármacos), fallo terapéutico o efecto tóxico. Es importante conocer la población más sensible a padecer interacciones farmacológicas: ancianos, polimedicados, enfermos hepáticos o renales, patologías graves que no toleran un descenso en la dosis del medicamento. En las interacciones farmacológicas siempre habrá un fármaco objeto (que modifica sus efectos) y un fármaco precipitante (que modifica los efectos del otro).

Importancia Clínica de las Interacciones Farmacológicas

Riesgo de Interacción con Relevancia Clínica

• Fármacos que necesitan rigurosa monitorización.
• Fármacos con curvas dosis respuesta de pendiente pronunciada: tienen poca manejabilidad.
• Fármacos inductores o inhibidores enzimáticos potentes.
• Fármacos con metabolismo saturable: cuando hay mucho fármaco en el medio, las enzimas se pueden saturar dando lugar a acumulación de fármaco.
• Fármacos que alteran la función renal y el aclaramiento renal de otros fármacos (diuréticos).
• Fármacos de uso crónico (anticonceptivos).
• Uso de varios medicamentos al mismo tiempo.

Detección y Prevención de las Interacciones Farmacológicas

• Conocer bien las características de los fármacos.
• Tener en cuenta las interacciones que dan lugar a situaciones más graves: crisis hipertensivas, caídas bruscas de la presión arterial, hemorragias, convulsiones, arritmias, hipoglucemias.
• Evitar asociaciones de fármacos que están contraindicados.
• Considerar la situación de órganos cuya enfermedad puede originar frecuentemente una interacción.
• Reducir al mínimo el número de medicamentos.
• Considerar la posibilidad de interacción cuando la respuesta del paciente no es la esperada.
• Observar la acción terapéutica y tóxica cuando en un tratamiento se adicionen o se supriman fármacos.
• Medir los niveles de fármacos cuando se sospeche de una interacción.
• Sustituir el fármaco desencadenante por otro del mismo grupo pero con menos potencial interactivo.

Mecanismos Responsables de las Interacciones Farmacológicas

De acuerdo con el mecanismo por el cual se producen las interacciones farmacológicas tendremos:

Interacciones Farmacéuticas

Modificaciones fisicoquímicas de dos compuestos. Se puede producir por formación de complejos, interacción del pH... Generalmente estas interacciones suceden fuera del organismo o en la luz gastrointestinal. Los mecanismos más comunes son: inactivaciones por cambios de pH, precipitación o reacción química, adhesión a envases de plástico, formación de complejos en los sistemas de administración.

Interacciones Farmacocinéticas

Debidas a alteraciones en los procesos que regulan el tránsito del fármaco por el organismo. Modifican las concentraciones plasmáticas del fármaco.

Alteraciones por Alteración de los Procesos de Absorción

• Motilidad intestinal (antimuscarínicos, opiáceos): modifica la absorción del fármaco. Los opiáceos producen una disminución intensa de la motilidad intestinal que cursa con estreñimiento y da lugar a una reducción de la fracción de fármaco potencialmente absorbible. Los antimuscarínicos (atropina) aceleran la motilidad intestinal disminuyendo la absorción del otro fármaco.
• Efectos de la luz intestinal (pH, quelación): la alteración del pH modifica la absorción de otros fármacos. Los antiácidos alcalinizan el pH gástrico disminuyendo, por ejemplo, la absorción de tetraciclinas (ácidos); además los antiácidos contienen cationes polivalentes que forman quelatos con las tetraciclinas disminuyendo la absorción.
• Flora intestinal: los estrógenos se conjugan con ácido glucurónico y sulfato en el hígado, los conjugados se eliminan por la bilis al intestino, las bacterias intestinales hidrolizan los conjugados y los estrógenos se reabsorben a la circulación. Los antibióticos de amplio espectro reducen la flora intestinal y por tanto las bacterias no pueden hidrolizar los conjugados, disminuyendo así el efecto de los estrógenos.

Interacción por Alteración de los Procesos de Distribución

Suceden generalmente como consecuencia de alteraciones en el grado de unión de un fármaco a las proteínas plasmáticas y/o tisulares debido a la presencia de un segundo fármaco que compite a este nivel (fenilbutazona-warfarina). Hay pocas interacciones que tengan relevancia en cuanto a la distribución ya que el organismo tiene sistemas que detectan y eliminan estas interacciones para compensar el aumento de fármaco libre. El problema aparece cuando la interacción se produce por dos mecanismos.

Interacción por Alteraciones del Metabolismo

Los fármacos que interaccionan entre sí deben utilizar los mismos mecanismos enzimáticos. A nivel del metabolismo pueden suceder dos efectos fundamentales: inducción o inhibición enzimática. La interacción tendrá más importancia si el proceso de eliminación se realiza por un único proceso que si existen dos o más vías de eliminación.

Interacción por Alteración de los Procesos de Excreción

Los principales mecanismos por los que un fármaco influye en la excreción de otro fármaco son la excreción renal y excreción biliar. Excreción renal, se puede alterar la unión a proteínas y por tanto, la filtración; puede inhibirse la secreción tubular, puede alterarse el flujo de orina o su pH. Excreción biliar: puede haber competición en el transporte activo; la flora intestinal afecta al círculo enterohepático.

Interacción con la Glicoproteína P

La glicoproteína P es la responsable de limitar la absorción de fármacos tanto en el tubo digestivo como en el SNC, ya que es una proteína que actúa expulsando el fármaco de las células. Es una proteína bomba de flujo de salida que exporta a sus sustratos al exterior de la célula, es mediadora del transporte transcelular de muchos fármacos, además de los quimioterápicos antineoplásicos. Es determinante en la biodisponibilidad. Está codificada por el gen MDR1 humano. Está presente en células tumorales y tejidos normales. Interviene en un mecanismo de excreción renal, biliar y en la barrera hematoencefálica, donde limita el paso al cerebro. Tiene función protectora porque impide la entrada de algunos agentes xenobióticos a través del SNC y expulsa al exterior objetos patógenos. Diversos fármacos son inhibidores de la glicoproteína P y son también inhibidores del CYP3A. La inhibición de la función transportadora de la glicoproteína P puede producir interacciones clínicamente significativas y puede aumentar la penetración de fármacos en el cerebro y su acumulación en el SNC. Una posible aplicación clínica de la inhibición de la glicoproteína P es la resistencia a múltiples fármacos de algunos cánceres humanos.

Interacciones Farmacodinámicas

Las interacciones farmacodinámicas son las que suceden como consecuencia de alteraciones en el mecanismo de acción del fármaco. Estas interacciones son, junto con las debidas a alteraciones metabólicas, las interacciones farmacológicas más importantes.

• Interacción a nivel de receptor o diana farmacológica: en caso de intoxicación por benzodiacepinas se administra flumazenilo que es un antagonista de los receptores de benzodiacepinas. En caso de sobredosis o intoxicación por opiáceos se administra naloxona, ya que actúa sobre los receptores opiáceos μ a modo de antagonista. Los medicamentos para el resfriado que contienen efedrina reducen el efecto antihipertensivo de los beta bloqueantes.
• Sobre sistemas orgánicos: entre fármacos que actúan sobre el mismo sistema, pero con diferente mecanismo. Los AINEs disminuyen el efecto de los antihipertensivos al inhibir la síntesis de prostaglandinas. El uso conjunto de benzodiacepinas y antihistamínicos H1 aumenta los efectos depresores centrales.

Interacciones Fármaco-Alimento

Las interacciones entre fármacos y alimentos pueden ser de dos tipos: alteraciones de los efectos del fármaco por los nutrientes o alteraciones de los efectos de los nutrientes por los fármacos. Del mismo modo las interacciones pueden ser farmacocinéticas o farmacodinámicas de las formas descritas con anterioridad.

Interacciones con Plantas Medicinales

• Hemorragia por uso de warfarina con gingko biloba, ajo o salvia miltiorrhiza.
• Síndrome serotoninérgico por uso de hierba de San Juan con antidepresivos tricíclicos o ISRS.
• Disminución de la biodisponibilidad de digoxina, teofilina o ciclosporina por consumo de hipérico.
• Disminución de la absorción de fármacos por plantas con antranoides o fibras solubles.

Interacciones Fármaco-Prueba de Laboratorio

• Interacciones de tipo biológico: el fármaco altera los resultados de las pruebas de laboratorio: los diuréticos pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre. El valproato sódico, que se excreta en forma de cetonas puede positivizar una prueba de cetonas en orina.
• Interacciones de tipo analítico o metodológico: relacionadas con el método de análisis empleado: la cuantificación de creatinina por métodos colorimétricos puede verse afectada por fármacos que producen coloración de la orina.

Ensayo Clínico

La obtención y el estudio de nuevos fármacos es un proceso tremendamente estructurado puesto que se fundamenta en un estudio exhaustivo, dividido en diversas fases que permite obtener, evaluar y desarrollar nuevos fármacos dirigidos a cubrir distintas necesidades clínicas. Las distintas fases que se desarrollan en un proyecto típico destinado a producir un fármaco comercializable se dividen en descubrimiento de nuevas moléculas, desarrollo preclínico y fases clínicas.

Fases Preclínicas

Estudios que Conducen al Descubrimiento de Nuevos Fármacos

• Planteamiento: mejorar grupos farmacológicos preexistentes.
• Desarrollo de fármacos nuevos para el tratamiento de una patología: selección del objetivo, búsqueda del compuesto principal.
• Optimización del compuesto principal.

Desarrollo Preclínico

Objetivo

Satisfacer todos los requisitos que se deben cumplir antes de que un fármaco nuevo pueda ser ensayado en humanos.

Cuatro Categorías de Requisitos

1. Pruebas farmacológicas: estudios de actividad biológica o farmacodinamia, para identificar cuál es el mecanismo de acción del nuevo fármaco y cuantificación de su actividad biológica.
2. Pruebas toxicológicas preliminares: estudios de toxicidad para identificar cuáles son los órganos diana de toxicidad e identificar cuál es el grado de dosis al que ocurren las posibles alteraciones tóxicas.
3. Pruebas farmacocinéticas: para conocer las propiedades del fármaco en cuanto a su absorción, distribución, metabolismo y eliminación.
4. Desarrollo químico y farmacéutico: obtención de una formulación galénica en la que la sustancia activa pueda administrarse al hombre. Últimamente se ha incluido estudios de toxicidad ambiental que evalúan el impacto ambiental que puede causar el uso de la nueva sustancia.

Desarrollo Clínico

Un ensayo clínico es toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación y/o estudiar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

Generalidades del Ensayo Clínico

• Investigación experimental en seres humanos.
• Objetivo: determinar o confirmar efectos clínicos, farmacológicos, y farmacodinámicos y/o reacciones adversas.
• Ámbito: medicamentos en investigación. Cualquier tipo de intervención.
• Requisitos grupo control.
• Asignación aleatoria.

Selección de los Participantes

En todo ensayo clínico debe incluirse el número suficiente de pacientes para poder extraer conclusiones fiables sobre las diferencias observadas entre los tratamientos que se evalúan. A partir de una población diana, que es en la que se desea generalizar los resultados, se extrae una población de estudio que esté definida por unos criterios de selección. Como el número de sujetos es menor que en la población diana, su manejo es más asequible para el investigador. Una vez seleccionada la población de estudio, se extrae la muestra, esto es, los individuos que van a ser estudiados. Hay que manejar con mucha precaución esos criterios de selección ya que cuanto más se restrinjan, más se limita la capacidad de extrapolación.

Criterios de Selección de los Participantes

• Sociodemográficos.
• Características de la enfermedad o exposición.
• Otras características (embarazo, alcoholismo...).
• Accesibilidad de la población.

Grupos Control

• Controles históricos: aquellos pacientes que previamente tenían una patología y fueron tratados con el mismo fármaco. Series de pacientes.
• Controles contemporáneos o concurrentes: son los más recomendados.

Asignación Aleatoria

Con la aleatorización lo que se pretende es que los individuos que hayan dado su consentimiento para participar en un estudio tengan una probabilidad determinada y conocida de formar parte del grupo control o del grupo del tratamiento:

• Asignación aleatoria simple: la probabilidad de ser asignado a cada uno de los grupos está determinada previamente y permanece constante a lo largo del ensayo. Puede dar lugar a grupos balanceados.
• Asignación aleatoria restrictiva: la restricción más sencilla consiste en fijar de antemano el número de pacientes que corresponde a cada grupo.
• Asignación aleatoria estratificada: en poblaciones de estudios heterogéneas y con número reducido de individuos.

Enmascaramiento

Su objetivo es evitar cualquier tipo de influencia o predisposición que pueda llevar a los investigadores a actuar de forma imparcial al hacer las medidas o valoraciones clínicas:

• Simple ciego: el médico o el paciente desconocen la asignación al grupo de tratamiento.
• Doble ciego: tanto el paciente como el médico desconocen la asignación a los grupos.
• Triple ciego: ni el paciente, ni el médico, ni el investigador que evalúa la respuesta conocen la asignación a los grupos tratamiento o control.

Fase I

Se realiza en voluntarios sanos (individuos que según la información disponible, no padece ninguna enfermedad significativa con relevancia para el estudio propuesto, cuyas proporciones corporales y peso están dentro de los límites normales y que tiene un estado mental que le permite comprender y otorgar un consentimiento válido para el estudio). Se utilizan grupos pequeños pero homogéneos.

• Objetivo: tolerabilidad, características farmacocinéticas y farmacodinámicas, verificar la seguridad inicial y orientar hacia su posología.
• Diseños: dosis ascendentes, ensayos de dosis múltiple.
• Estudios: farmacocinéticos; farmacodinámicos, estudios en busca de la dosis máxima tolerada, características farmacocinéticas y efectos biológicos (frecuencia cardíaca, presión arterial, ECG, respiración, sistema nervioso...). Máxima información con mínima exposición.

Fase II

El objetivo es proporcionar información sobre la eficacia terapéutica para una enfermedad determinada, así como determinar la dosis y la pauta de administración con el mejor perfil beneficio/riesgo. Los sujetos del ensayo son pacientes para los que se está desarrollando el fármaco muy homogéneos en cuanto a sus características físicas y de enfermedad.

Fase III

: El objetivo es evaluar la eficacia terapeutica y seguridad del tto experimental en las condiciones de uso q se considerar habituales comprarndolo cn las alternativas terapeuticas disponibles pa la indicacion estudiada. Los sujetos dl ensayo seran una muestra grande de pacientes selccionados, no tan homogeneos. --Fase IV: El objetivo es conocer los efectos d un fco una vez comercializado (efectividad, seguridad, eficiencia): detectar farmacopatologia previamnte insospechada. Evaluacion d la efctividad a largo plazo. Obtener datos sobre la utilizacion dl fco. Establecer la relacion beneficio/riesgo. Indicaciones adicionales. Los sujetos dl ensayo son pacientes tratados cn el fco. Poblacion no homogenea. Se distinguen 5 grandes apartados: series de casos o ensayos clinicos d un solo paciente; ensayos clinicos controlados postcomercializacion, estudios d utilizacion d medicamntos, farmacovigilancia y estudios farmacoeconomicos.  FARMACOVIGILANCIA: La informacion disponible al comercializar un fco viene determinada por las fases d su desarrollo: diseño molecular; estudios preclinicos; propiedads fisico-qcas; propiedades farmacodinamicas; propiedas farmacocineticas. Un ensayo clinico se realiza es una condiciones controladas, con pacientes selccionados, excluyendo ciertos grupos asi como algunas patologias, con un num limitado de pacientes, durante un tiempo limitado y cn la adherencia al tto asegurada. La practica clinica diaria no cuenta cn unas condiciones controladas, ls pacientes no son selccionados, hay patologias asociadoas o pacientes polimedicados, asi como variaciones en ls factores alimentarios y dl entorno, el num d pacientes es alto, los ttos pueden ser cronicos y no esta asegurada la adherencia al tto. Las reacciones d baja incidencia o las q aparecen tras ttos prolongados, o q ocurren en subgrupos especificos d poblacion, son totalmnte desconocidas antes d la comercializacion d un fco y sin embargo, pueden ser lo suficientement graves como pa desequilibrar su balance beneficio/riesgo. La autorizacion pa la comercializacion d un nuevo medicamnto no implica q su relacion beneficio/riesgo este definitivamnte establecidad en un sntido favorable, significa solamnte q su eficacia esta documntada y que ls efectos adversos detectados hasta ese momento resultan aceptables. Dentro d la farmacovigilancia se englobaria al conjunto de estudios en fase IV dstinados a observar la aparicion de reacciones adversas a medicamntos tras su comercializacion.

FARMACOVIGILANCIA: La informacion disponible al comercializar un fco viene determinada por las fases d su desarrollo: diseño molecular; estudios preclinicos; propiedads fisico-qcas; propiedades farmacodinamicas; propiedas farmacocineticas. Un ensayo clinico se realiza es una condiciones controladas, con pacientes selccionados, excluyendo ciertos grupos asi como algunas patologias, con un num limitado de pacientes, durante un tiempo limitado y cn la adherencia al tto asegurada. La practica clinica diaria no cuenta cn unas condiciones controladas, ls pacientes no son selccionados, hay patologias asociadoas o pacientes polimedicados, asi como variaciones en ls factores alimentarios y dl entorno, el num d pacientes es alto, los ttos pueden ser cronicos y no esta asegurada la adherencia al tto. Las reacciones d baja incidencia o las q aparecen tras ttos prolongados, o q ocurren en subgrupos especificos d poblacion, son totalmnte desconocidas antes d la comercializacion d un fco y sin embargo, pueden ser lo suficientement graves como pa desequilibrar su balance beneficio/riesgo. La autorizacion pa la comercializacion d un nuevo medicamnto no implica q su relacion beneficio/riesgo este definitivamnte establecidad en un sntido favorable, significa solamnte q su eficacia esta documntada y que ls efectos adversos detectados hasta ese momento resultan aceptables. Dentro d la farmacovigilancia se englobaria al conjunto de estudios en fase IV dstinados a observar la aparicion de reacciones adversas a medicamntos tras su comercializacion. Los objetivos d la farmacovigilancia son: Idntificar efectos adeversos anteriormnte no descritos o dsconocidos. Cuantificar el riesgo. Proponer medidas d salud publica pa reducir la incidencia. Informar a prescriptores personal sanitario y autoridades sanitarias, asi como divulgar la infor al publico general. La farmacovigilancia d medicamntos d uso humanos es una actividad publica dstinada a la identificacion cuantificacion y prevncion d ls riesgos asociados al uso d dichos medicamntos. En españa hay 2 instituciones basicas dedicadas a la farmacovigilancia: -comite de seguridad d medicamntos d uso humano y -sistema español d farmacovigilancia. Los profesionales sanitarios. La alerta o señal es la infor comunicada d una posible relacion causal entre un acontecimiento adverso y un medicamnto, cuando previamnte esta relacion era desconocida o estaba documntada d forma incompleta. Las alertas se generan por acumulacion d notificaciones acerca d reacciones adversas a un mdicamnto o por aparicion d fenomenos nuevos o d caracter grave. La determinacion causal d una reaccion adversa es dificil y se basa en las sospechas. Para valorar la fuerza de relacion causal-fco-reaccion adversa se utilizan algoritmos q tienen en cuenta: cronologia entre el comienzo dl tto y la reaccion adversa, criterio bibliografico, evolucion tras la retirada dl fco, efecto d la readministracion, existencia d causas alternativas. Explicacion no medicamntosa. Metodos de estudio en farmacovigilancia: Hay un sistema d notificacion voluntaria de reacciones adversas asociadas a medicamntos, q puede ser sistemizada si se da a traves de la tarjeta amarilla. La tarjeta amarilla facilita al profesional la notificacion mediante un formulario sencillo, reocge y valida dicha informacion y permite hacer un registro en una base de datos comun. El profesional sanitario solo debe notificar la sospecha. Es el sistema mas eficaz pa detectar reacciones adversas dsconocidads y de baja incidencia. La notificacion espontanea depnde d la capacidad dl profesional sanitario pa reconocer posibles reacciones adversas, relacionadas cn el fco y comunicarlas. Los profesionales sanitarios tienen la obligacion d notificar toda sospecha de reaccion adversa d las q tngan conocimiento durante su practica habitual y enviarla lo mas pronto posible al organo competente en materia de farmacovigilancia d la comunidad autonoma correspondiente, mediante el formulario d recogida d sospechas d reacciones adversas (tarjeta amarilla). Ventajas d la notificacion espontanea: es un metodo sencillo abarca a toda la poblacion, la deteccion es rapida, abarca a tdos los medicamntos dsd el comienzo d su comercializacion, no interfiere cn los habitos d prescripcion y permite detectar reaciones adversas poco frecuentes. Limitaciones d la notificaion espontanea: se producen infranotificaciones dando lugar a la disminucion d la sensibilidad, no permite cuantificar la incidencia, la tasa d notificacion no es constante, es dificil la deteccion de reacciones adversas d aparicion retardada y hay un sesgo de deteccion con los medicamentos nuevos. Hay q notificar todo tipo de reacciones adversas de mdicamntos nuevos en el mercado, asi como las reacciones adversas graves y/o inesperadas dl resto medicamntos. A partir de la tarjeta amarilla se recopila informacion sobre reacciones adversas d forma q se puedan generar señakes d posibles riesgos nuevos y q permita realizar una hipotesis d trabajo. En ocasiones es suficiente para tomar medidas reguladores: definir contraindicaciones, informar sobre nuevas reaccions adversas o suspender su comercializcion. REACCIONES ADVERSAS: Una reaccion adversa es cualquier reaccion nociva e indeseable q se presenta cn dosis normalmnte utilizadas en el individuo para el tto, profilaxis o diagnostivos d una enfermedad. La toxicidad de los fcos es compleja y dificil d valorar por: factores q intervienen, modo de aparicion, duracion y gravedad. La importancia d la reaccion adversa viene determinada por su incidencia y su gravedad. Las reacciones adversas se agrupan en: -Tipo 1 (A): son respuestas farmacologicas exageradas, dosis depndientes y predecibles segun su farmacologia. Su incidencia y morbilidad es alta, pero su mortalidad es baja. -Tipo 2 (B): son respuestas inesperadas, dosis independientes. Su incidencia y morbilidad es baja, pero su mortalidad es alta. -Mecanismos generales de produccion d reacciones adversas: consecuencia inseparable de la accion farmacologica. Se produce a dosis terapeuticas. Son de tipo 1. Efecto farmacologico exagerado en el sitio diana. Exceso d concentracion por alteraciones farmacocineticas no previstas. Son d tipo 1. Efectos en un sitio no diana. Depndiente d la dosis. Son de tipo 1. No tienen relacion con la dosis. Peculiaridads dl individuo (sist inmune, farmacogenetica). Producen respuestas normales exageradas (1) o modificadas (2). Presencia d una infeccion viral (SIDA). Modificaiones d la biologia celular y la farmacocinetica. Contacto prolongado aunque sean dosis terapeuticas. Son de tipo 1 y 2. Aparecen de forma diferida. Son de tipo 1 y 2. Carcinogenesis y teratogenesis. Factores asociados a la aparicion d reacciones adversas: edad, sexo,enfermd, factores geneticos, empleo inapropiado dl fco, propios dl fco. Clasificacion alfabetica d las reacciones adversas: -Tipo A (aumntadas): estan relacionadas cn la dosis. Son predecibles, comunes y evitables. Tienen baja mortalidad. Pueden ser debidas a modificaciones farmacocinetivas q alteren la cncentracion plasmatica dl fco o modificaciones farmacodinamicas q alteren ls elemntos diana (factores fisiologicos, como edad o embarazo o factores patologicos). Tipo B (bizarre): No estan relacionads cn la dosis. Son poco frecuentes, impredecibles y graves. -Reacciones inmunologicas (alergia): son reacciones d hipersensibilidad a un mdicamnto (antigno) q producen una sintomatologia caracteristica. No esta relacionada con la dosis. Hay diversos tipos: anafilaxia (I), hemolisis, agranulosis, trombocitopenia (II) enfermdad dl suero (III) dermatitis por contacto (IV). -Reacciones farmacogeneticas: hay transmision genetica (herencia) y afecta a farmacocinetica y farmacodinamia: -farmacocinetica: son alteracines enzimaticas metabolicas (cantidads y velocidads distintas): acetilacion, hidroxilacion, hidrolisis. -Farmacodinamia: producen respuestas toxicas no esperadas. Afectan a enzimas no metabolicas dl fco: resistencia a efectos farmcologicos, hematies deficitarios de enzimas, porfirias y fcos inductores enzimaticos. Tipo C (cronicas): Se dan tras una administracion prolongada. Pueden ser procesos adptativos celulares: farmacodpndecia (adiccion) discinesias motoras, fenomenos rebote (abstinencia). Tipo D (diferida): Aparecen años dspues de iniciar el tto: pueden ocasionar carcinogenesis (mutacions geneticas o activacion d oncogenes; inmunodpresores, alquilantes citotoxicos iinmunodpresores, hormonas) o teratogenesis