Factores que Influyen en la Distribución de Fármacos: Flujo Sanguíneo y Afinidad Tisular

Factores que Influyen en la Distribución de Fármacos

Flujo Sanguíneo y Afinidad por las Proteínas Tisulares

La distribución de los fármacos a los diferentes tejidos del cuerpo depende de dos factores principales:

• Flujo sanguíneo: Los fármacos alcanzan rápidamente concentraciones altas en órganos bien perfundidos, como el corazón, hígado, pulmones, riñones, bazo y cerebro. Por el contrario, se acumulan lentamente en órganos y tejidos poco perfundidos, como el músculo, piel, tejido adiposo y hueso. El flujo sanguíneo es un factor limitante de la velocidad de distribución de los fármacos liposolubles, los cuales habitualmente cruzan muy rápidamente las barreras membranosas.
• Afinidad por las proteínas tisulares: La fracción libre del fármaco difunde del compartimiento vascular hacia el intersticio, donde entra en contacto con las proteínas de ese espacio y con las proteínas tisulares del organismo. Si la afinidad del fármaco por las proteínas y lípidos tisulares es mayor que por las proteínas plasmáticas, el fármaco se desplazará hacia los tejidos y se fijará a ellos. El resultado de esto es que las concentraciones plasmáticas de estos fármacos serán bajas, pero su volumen de distribución (Vd) será grande.

Ejemplos de Fármacos con Alta Afinidad Tisular

• Atebrina: Se une a los hepatocitos en mayor proporción que en el plasma.
• Tetraciclinas: Se unen a los huesos y dientes.
• DDT y Tiopental: Se unen a los tejidos adiposos.

Parámetros Farmacocinéticos de la Distribución

• Margen terapéutico
• Enlace proteico plasmático
• Volumen aparente de distribución

Margen Terapéutico

Es el rango de concentraciones del fármaco en el que la probabilidad de alcanzar la respuesta terapéutica es relativamente alta, mientras que la probabilidad de que se produzca toxicidad inadmisible es relativamente baja. En la mayoría de los fármacos, el efecto depende directamente de su concentración alcanzada en la biofase, la cual está en equilibrio con la concentración plasmática máxima que se encuentra dentro de un margen terapéutico.

Cuanto mayor sea el margen terapéutico, más fácil será conseguir efectos terapéuticos sin producir efectos tóxicos. Dicho margen está definido por:

• Concentración mínima efectiva (CmE): Concentración necesaria para que se produzca el efecto terapéutico. Por encima de esta concentración, suele observarse el efecto terapéutico.
• Concentración máxima efectiva (CME), tolerada o concentración mínima tóxica (CMT): Concentración que, si se sobrepasa, da lugar a la aparición de efectos tóxicos, cuya intensidad también dependerá de la concentración máxima alcanzada.

Unión a Proteínas Plasmáticas

Cuando un fármaco entra al compartimiento plasmático, circula por medio de dos mecanismos:

• Fracción enlazada o fracción no difusible.
• Fracción libre o fracción difusible.

Complejo fármaco-proteína (F-P) o unión fármaco-proteína (UP): La fracción unida es la interacción del fármaco con las proteínas plasmáticas, formando el complejo fármaco-proteína, con enlace simple reversible.

La unión a proteínas ocasiona:

• La no difusión hacia los receptores de los tejidos, lo que la convierte en la forma inactiva.
• Un retardo en la eliminación del fármaco.
• La prolongación del efecto.

Tipos de Proteínas Plasmáticas Responsables del Enlace

Las proteínas plasmáticas implicadas en el enlace con los fármacos son la albúmina, la α-1 glicoproteína ácida y las globulinas.

Albúmina Plasmática

A esta proteína se unen los fármacos ácidos débiles o neutros y, en menor cantidad, los fármacos de naturaleza básica.

α-1 Glicoproteína Ácida

Los fármacos básicos pueden saturarlas a concentraciones muy bajas. A concentraciones más elevadas, estos fármacos se unen a la albúmina (debido a su mayor capacidad). Por este motivo, no es raro encontrar fármacos básicos con una elevada fracción unida a las albúminas, como las benzodiacepinas.

Globulinas

Las vitaminas A, D y K tienen una buena afinidad de enlace por las β-globulinas. El hierro (Fe⁺²) es transportado a nivel plasmático por una β-globulina denominada transferrina. La vitamina B12 circula unida a la α-globulina llamada transcobalamina I y, fundamentalmente, a una β-globulina llamada transcobalamina II o transcortina II, que la transporta hacia los tejidos.

Los glucocorticoides circulan en forma libre en un 10% por el plasma y en forma unida a las proteínas plasmáticas en un 90%: con una menor afinidad pero con mayor capacidad de unión a la albúmina y con mayor afinidad a la α-globulina de unión de los corticoides (CBG) o transcortina. Los corticoides sintéticos se unen en menor proporción a la CBG, y algunos no lo hacen. La levotiroxina (tiroxina o T4) se une a la globulina (67%), a la prealbúmina (20%) y a la albúmina en un 13%. Mientras que la liotironina (T3) se une a la globulina (46%), a la prealbúmina (1%) y a la albúmina en un 53%.