Evaluación de la Toxicidad: Relación Dosis-Respuesta y Factores Modificadores

Fenómeno tóxico:

• Fase de Exposición: Riesgo de exposición.
• Fase Toxicocinética.
• Fase Toxicodinámica: Acción a nivel molecular con receptor/célula diana y respuesta biológica.

Tipos de Relación Dosis-Respuesta (D-R)

(El efecto tóxico está ligado a dos variables: tiempo y dosis, que constituyen la relación Dosis-Respuesta)

• Respuesta del individuo frente a dosis variables (curva Dosis-Efecto): Individuo - Dosis variable.
• Respuesta de la población frente a ≠ dosis (curva Dosis-Respuesta): Población - Dosis ≠.

Curvas Dosis-Respuesta

• Forma U: Expresada para sustancias fundamentales de función fisiológica, ↓[] efecto adverso ≈[] homeostasis y ↑[] tóxico.
• Forma hiperbólica: Representa una nube de puntos, demuestra que a determinada dosis se alcanza un efecto máximo, y la curva se hace asintótica.
• Curva sigmoidea: Utilizada para gran número de dosis con gran número de animales. La dosis mínima efectiva se llama dosis umbral: dosis con respuesta tóxica nula, depende de la respuesta particular, sensibilidad y número de sujetos estudiados. Para tener información relevante se linealiza, obteniendo que ↑pendiente α↑ toxicidad.
• Forma gaussiana: Muestra una relación normal en histogramas de frecuencia, demostrando que pocos animales responden a ↓dosis y ↑. La mayoría a dosis intermedia.

Evaluación Dosis-Respuesta

• La respuesta se debe al tóxico administrado (certeza de que existe relación causal entre efecto y administración del fármaco).
• Magnitud de respuesta relacionada a la dosis.
• Métodos cuantitativos de medida y forma precisa de expresar toxicidad.

Índice Terapéutico

DL50/DE50: ↑IT = ↑seguridad relativa.

Parámetros de Toxicidad

(Indican la toxicidad de dichos tóxicos):

• Índice de toxicidad: Medida cuantitativa de la toxicidad de una sustancia determinada experimentalmente en animales.
• Límite tolerable de exposición: Dosis de producto que puede penetrar diariamente sin ser perjudicial.
• Concentraciones máximas permisibles.

Factores que Modifican la Toxicidad

• Intensidad de reacción tóxica (dosis, capacidad de atravesar membranas biológicas y sensibilidad del receptor).
• Factores que influyen sobre la toxicidad:
  • Ambientales.
  • Individuales (raza, sexo, especie, edad).
  • Administración del tóxico (vía de administración, dosis, velocidad de administración).

Tóxico Experimental

(Requisitos: información previa → pruebas toxicológicas → (toxicidad aguda DL-50 - efectos tóxicos) (toxicidad subaguda, DL 50/90 efectos acumulativos) (toxicidad crónica reversibilidad efectos) (estudios especiales, reproducción, carcinogenicidad))

• Objetivo: Definir capacidad teórica, peligro en el cuerpo, localizar órgano y receptor diana, mecanismo fisiopatológico, toxicocinética/dinámica, evaluar riesgos, medidas de seguridad y prevención.
• Experimentos con Animales (Protocolo: especie animal, número total y distribución de grupos, selección de dosis, elección de vías de administración, duración, parámetros a determinar, análisis de resultados y condiciones generales del ensayo).

Objetivos de los Experimentos con Animales

Valorar efectos letales agudos, irreversibles no letales, graves tras exposición, sensibilizantes, mutagénicos, cancerígenos, corrosivos, sobre el medio ambiente, sobre la reproducción.

Información Previa Necesaria

Máxima información posible de características a estudiar, condición de manipulación, almacenamiento, vía de administración, elección de especies, dosis, duración del tratamiento.

Pruebas Toxicológicas

(Requisito fundamental para que sean válidas): Determinar vía de administración, contar con número representativo de animales como de grupo de control, dosis correcta, 2 especies ≠, pruebas validadas y supervisadas por organizaciones internacionales.

• Pruebas de toxicidad aguda: (Exposición corta, se observa por 14 días). Parámetro de medida es la DL50 (dosis que provoca la muerte del 50%). La administración del tóxico se hace 1/varias veces pero en 24 horas, observar síntomas, mortalidad y lesiones. Es de carácter orientativo, los resultados sirven de base para establecer dosis en posterior ensayo.
• Pruebas de toxicidad subaguda: (Establece acción acumulativa). Administración de xenobiótico a dosis repetidas durante el 10% del tiempo de vida del animal, hacer en por lo menos 2 animales, conocer el NOEL (Nivel sin efecto adverso observado).
• Pruebas de toxicidad crónica: (Dosis bajas durante ↑ tiempo de exposición). Xenobiótico se administra a dosis repetidas durante el 50% de vida.