Etiología y factores de riesgo de la Enfermedad de Alzheimer y Lupus Eritematoso Sistémico

Etiología y factores de riesgo de la Enfermedad de Alzheimer

La etiología de la EA se desconoce, pero existen diversos factores genéticos, ambientales e inmunológicos que influyen en la susceptibilidad al desarrollo de la enfermedad.

En 1973 se encontró una estrecha relación entre la EA y el HLAB27, sin embargo, aunque hay evidencia experimental y epidemiología, su mecanismo molecular específico aún no está establecido.

Una de las funciones del HLAB27 es la presentación de Ag endógenos a los linfocitos T CD8, de tal manera que pudiera estar presentando péptidos artritogénicos derivados del cartílago de los sitios de entesis, y por un mecanismo de autoinmunidad estar condicionando al daño en las estructuras articulares. La molécula de HLAB27 pudiera presentar alteraciones en su plegamiento o formas aberrantes o alteraciones en los puentes disulfuro que permiten su reconocimiento por Lf, células NK con receptores de Ig's, hechos que podrían desencadenar una respuesta proinflamatoria.

Los individuos también presentan discapacidad en la capacidad para destruir ciertos microorganismos, por lo que pudiera existir la posibilidad de su relación con infecciones desencadenantes.

El péptido artritogénico específico puede compartir cierta homología con el HLAB27 que lo haría desencadenar una respuesta inmune en contra de células propias.

La expresión del HLAB27 altera la producción de citocinas por monocitos y Lf T en un proceso independiente de la presentación de Ag.

Los subtipos más comunes de HLAB27 relacionados con la enfermedad son el B*2705, B*2702, B*2704 y B*2707. El B*2705 es la molécula original.

El TNF-a es una citocina expresada en la membrana celular que induce una respuesta inflamatoria, participa en la proliferación celular, actividad citotóxica, apoptosis. Es secretado por células del sistema inmune o como respuesta a un estímulo. Induce la producción de distintas citocinas y factores de crecimiento.

De manera normal, el TNF-a es un mediador de la respuesta inmune, funciona como mensajero soluble que activa células efectoras produciendo mediadores de la inflamación, el hallazgo de grandes cantidades de éste en pacientes con EA sugiere que esta citocina tiene una función muy importante en la patogenia de la enfermedad.

Activa las células endoteliales, induciendo la movilización de las moléculas de adhesión y la expresión de las moléculas de HLA-A. Básicamente produce la activación de señales proinflamatorias lo que condiciona al desarrollo de la enfermedad.

Etiología y factores de riesgo del Lupus Eritematoso Sistémico

La etiología se desconoce, es considerada como una enfermedad multifactorial en donde se combinan alteraciones inmunológicas, predisposición genética, influencia hormonal y factores del medio ambiente. Corresponde al prototipo de las enfermedades autoinmunes.

Destaca la presencia de autoanticuerpos circulantes dirigidos contra múltiples antígenos principalmente en el núcleo, citoplasma y membranas celulares. Entre los autoanticuerpos destacan los que reaccionan con el DNA, RNP, Sm, Ro, La, etc. Los pacientes también tienen anticuerpos que reaccionan con moléculas como fosfolípidos, Ig's, fragmentos del complemento y de la coagulación, así como determinantes antigénicos de la membrana de eritrocitos, plaquetas, leucocitos, tiroides, neuronas, etc. Esta variedad se debe a la ruptura de los mecanismos de tolerancia hacia los antígenos propios, que se manifiesta por hiperreactividad de los linfocitos B y T y por diversos defectos de la inmunorregulación entre las células del sistema inmune. La hiperreactividad del linfocito B es evidenciada por un aumento en el número de linfocitos productores de Ig's y son más propensos a la activación policlonal.

La presencia de LES se ha asociado con Ag de clase II y III del HLA, de la clase II HLA DR2, HLA DR4 y HLA DR3 se asocian con la producción de Ac como antiRo, antiLA, antiDNA y antifosfolípidos y así con una expresión particular de la enfermedad como lo es el lupus cutáneo subagudo, SAAF o nefritis lúpica grave.

Existe deficiencia de C1q, C1r, C1s y C2 y otros elementos de la inmunidad innata que funcionan como opsoninas, así como defectos en la expresión de receptores para el complemento y para la región Fc de las Ig's.

Existe una clara influencia hormonal, se han descrito alteraciones en el metabolismo de los estrógenos y andrógenos, situación que condiciona a un estado de hiperestrogenismo crónico. El mecanismo es probablemente por su capacidad para modular la respuesta inmune. Así, los estrógenos la incrementan y los andrógenos la disminuyen, e influyen en el tipo de anticuerpo y en la depuración de los complejos inmunes. Las pacientes que desarrollan LES después de la menopausia muestran menor actividad clínica y mejor pronóstico.

Diversos factores ambientales se han implicado en el inicio o exacerbación de la enfermedad; entre los más importantes está la luz UV B, misma que altera la estructura del DNA e induce apoptosis en células de la piel. También se han identificado fármacos como la hidralazina, clorpromazina, isoniazida, procainamida, agentes infecciosos que pueden modificar la respuesta inmune dirigida hacia los Ag propios.

Así, el LES se desarrolla en sujetos genéticamente predispuestos, bajo influencia hormonal propicia y con regulación inmunológica lábil, que es sometido a estrés por un agente ambiental, de diversa índole para cada paciente, situación que conducirá a la ruptura de la tolerancia de los antígenos propios, a la activación policlonal de los linfocitos T y B, con la consecuente producción de numerosos anticuerpos y la expresión de diferentes manifestaciones clínicas.