Estabilidad de medicamentos en disolución: factores, estudios y condiciones de almacenamiento
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Inestabilidad química de medicamentos en disolución
Aspectos cinéticos
Ley de acción de masas: la velocidad de una reacción se puede expresar como v = k [A]a [B]b, siendo k la constante de velocidad y a y b los órdenes respecto a cada reactivo.
Relación con la temperatura (Ecuación de Arrhenius): k = A · e-Ea/RT, donde A es el factor preexponencial, Ea la energía de activación, R la constante de los gases y T la temperatura absoluta.
Factores que afectan a la estabilidad de fármacos en disolución
- Temperatura: incrementa la velocidad de degradación según la ecuación de Arrhenius.
- pH: muchas reacciones de degradación son dependientes del pH.
- Luz, oxígeno y humedad: pueden favorecer la degradación química y cambios físicos.
Estudios de estabilidad
Definición: los estudios de estabilidad son aquellos ensayos cuyo resultado permite establecer el período de validez de un medicamento en su envase original y en las condiciones de almacenamiento rotuladas del producto.
Periodo de validez: período de tiempo durante el cual las características de un medicamento se mantienen dentro de límites razonables.
Estudios de estabilidad en preformulación: aportan información básica acerca de la estabilidad física y química del principio activo y su compatibilidad con los excipientes de uso habitual.
Estabilidad en disolución y en fase sólida: el objetivo fundamental es conocer los factores que pueden afectar al proceso: temperatura, luz, oxígeno, humedad y pH.
Planteamiento general de un estudio de estabilidad
Elementos a definir: objetivo del estudio, características de las muestras a analizar, condiciones de almacenamiento de las muestras, frecuencia de muestreo, propiedades a analizar en las muestras en cada tiempo de muestreo, y presentación y evaluación de los resultados.
Tipos de estudios de estabilidad
Según las condiciones de almacenamiento: ensayo de estrés, acelerados, de vida en estante (largo plazo).
Según el propósito: estudios formales y estudios en curso.
Estudio acelerado
Buscar un incremento de la velocidad de degradación química y de los cambios físicos mediante condiciones de almacenamiento extremas.
Estudio a tiempo real
Objetivo: determinar el período de validez. Las condiciones son las previstas para la conservación del producto una vez comercializado (por ejemplo, 30 °C ± 2 °C y 65 % ± 5 % HR).
Plazo de validez
Período durante el cual el medicamento contiene al menos el 90 % de la cantidad declarada de principios activos y no se modifican sustancialmente las características galénicas de la forma farmacéutica ni sus características organolépticas.
Periodo de validez provisional: aprobado al otorgarse la inscripción en el registro, a partir de los resultados obtenidos en estudios acelerados y de tiempo real (máximo 2 años).
Periodo de validez definitivo: aquel que se aprueba en la etapa posregistro para confirmar o ampliar el período de validez provisional, a partir de los resultados obtenidos en estudios de estabilidad a largo plazo (máximo 5 años).
¿En qué envase deben hacerse los estudios?
En el envase primario que va a ser comercializado. Si un medicamento se va a comercializar en más de un envase, presentar un estudio para cada uno de ellos. También en el envase secundario cuando esté diseñado para brindar una protección complementaria al producto.
Diseño de estudios de estabilidad
Componentes clave: selección de lotes y toma de muestras, condiciones de almacenamiento, frecuencia de análisis, métodos analíticos, especificaciones y análisis de datos.
Condiciones de almacenamiento
Caso general
| Tipo de estudio | Condiciones de almacenamiento | Periodo mínimo de tiempo (meses) |
|---|---|---|
| Largo plazo | 25 °C ± 2 °C / 60 % HR ± 5 % o 30 °C ± 2 °C / 65 % HR ± 5 % | 12 |
| Acelerado | 40 °C ± 2 °C / 75 % HR ± 5 % | 6 |
Casos especiales - soluciones acuosas en contenedores semipermeables
| Tipo de estudio | Condiciones de almacenamiento | Periodo mínimo de tiempo (meses) |
|---|---|---|
| Largo plazo | 25 °C ± 2 °C / 40 % HR ± 5 % o 30 °C ± 2 °C / 35 % HR ± 5 % | 12 |
| Acelerado | 40 °C ± 2 °C / 25 % HR ± 5 % | 6 |
Casos especiales - fármacos que necesitan almacenarse en frigorífico
| Tipo de estudio | Condiciones de almacenamiento | Periodo mínimo de tiempo (meses) |
|---|---|---|
| Largo plazo | 5 °C ± 3 °C | 12 |
| Acelerado | 25 °C ± 2 °C / 60 % HR ± 5 % | 6 |
Casos especiales - fármacos que necesitan congelador para almacenaje
| Tipo de estudio | Condiciones de almacenamiento | Periodo mínimo de tiempo (meses) |
|---|---|---|
| Largo plazo | -20 °C ± 5 °C | 12 |
Frecuencia de análisis
Estudio acelerado: tiempos 0, 3 y 6 meses.
Estudio a tiempo real: tiempo cero; cada 3 meses durante el primer año; cada 6 meses el segundo año; y posteriormente cada año (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 meses).
Estudio intermedio: tiempos 0, 3, 6 y 12 meses.
Especificaciones de calidad del método analítico
Método analítico validado:
- Test de idoneidad del sistema: sirve para verificar la repetitividad y el funcionamiento del sistema.
- Linealidad del sistema: obtención de resultados directamente proporcionales a la concentración del analito en la muestra.
- Rango de concentración: intervalos en los que el método es lineal.
- Límite de detección y de cuantificación: sensibilidad mínima detectada y cuantificable.
- Precisión y exactitud del método: reproducibilidad y cercanía al valor verdadero.
- Estabilidad y especificidad del método: capacidad para medir el analito en presencia de impurezas, productos de degradación y excipientes.
- Robustez del método: resistencia frente a pequeñas variaciones experimentales.