Enfermedades de la Hemostasia: Causas, Tipos y Manifestaciones Clínicas

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

1. CONCEPTOS GENERALES

La predisposición al padecimiento de hemorragias, o diátesis hemorrágica, puede producirse en síndromes hemorrágicos o en enfermedades hemorrágicas. Los síndromes hemorrágicos son trastornos de la hemostasia secundarios a otros procesos morbosos. Las enfermedades hemorrágicas son aquellas cuya única manifestación clínica son las hemorragias y sus consecuencias.

Las hemorragias pueden manifestarse clínicamente como púrpuras, que son extravasaciones sanguíneas localizadas a nivel de la piel. Engloban tres tipos de lesiones elementales:

• Petequias: pequeñas manchas cutáneas, semejantes a la picadura de pulga, que no desaparecen al ser comprimidas con un dedo. Se originan por rotura de los capilares.
• Vibices: manchas cutáneas de aspecto alargado que siguen el trayecto de un vaso sanguíneo.
• Equimosis o cardenales: mancha generada por la extensión de sangre a través del tejido celular subcutáneo, que adopta el aspecto de un mapa.

Las hemorragias pueden dar lugar a:

• Hematomas: acúmulos de sangre en tejidos blandos, como el muscular, que producen un aumento circunscrito del tamaño de una zona corporal, chichón.
• Hemartrosis: acúmulos de sangre en las articulaciones.
• Metrorragias: hemorragias uterinas que no tienen relación con el ciclo menstrual.
• Hematuria: emisión de orina que contiene sangre.
• Sangrados digestivos:
  • Hematemesis: vómito de sangre, aparato digestivo.
  • Melena: expulsión de sangre alterada por el ano, sola o con heces.
  • Hemoptisis: sangre procedente del pulmón, al toser.
• Epistaxis: hemorragia por las fosas nasales.
• Rectorragia: sangre roja o fresca en las heces.

2. TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA

2.1. PÚRPURAS TROMBOPÁTICAS

Alteraciones hemorrágicas que aparecen en las trombopatías congénitas y, en concreto, en el síndrome de Bernard-Soulier (no adhesión plaquetaria) y en la trombastenia de Glanzmann (no agregación de plaquetas). El número de plaquetas es normal, pero no son funcionales.

2.2. PÚRPURAS TROMBOPÉNICAS

Trastornos hemorrágicos que se producen en determinadas enfermedades que cursan con trombopenia, como son la PTI y PTT. Número de plaquetas disminuido por debajo de 100.000/mm³.

2.3. PÚRPURAS VASCULARES O ANGIOPÁTICAS

2.3.1. ENFERMEDAD DE RENDU-OSLER-WEBER

Enfermedad hereditaria que se transmite de forma autosómica dominante. Aparición de telangiectasias (dilataciones de los vasos capilares de pequeño calibre, que dan lugar a lesiones puntiformes o estrelladas) pequeñas y de color rojo violáceo que afectan a la piel y mucosas, especialmente a la gastrointestinal y nasal, y que al romperse producen hemorragias. Su cuadro clínico cursa con hemorragias graves y con anemia ferropénica. Tratamiento paliativo y consiste en la administración de hierro y transfusiones sanguíneas.

2.3.2. ENFERMEDAD DE SCHÖNLEIN-HENOCH

Enfermedad que se produce en los niños pequeños y que se desencadena por el padecimiento de una infección respiratoria aguda o por la toma de un fármaco. Parece ser que la infección o fármaco ponen en marcha un fenómeno de hipersensibilidad que conduce a una producción exagerada de IgA y a un depósito de inmunocomplejos, que contienen esta inmunoglobulina, en distintos tejidos. Clínicamente se caracteriza por la aparición de una púrpura cutánea que se acompaña de dolor abdominal, artralgias y glomerulonefritis. Analíticamente se encuentra un aumento de los niveles séricos de IgA, una presencia de sangre oculta en heces, una hematuria y proteinuria. Su evolución suele ser benigna, ya que suele remitir por sí sola, aunque puede recidivar o incluso evolucionar hacia una insuficiencia renal progresiva.

2.4. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

Alteración hemorrágica hereditaria más frecuente. Presenta mayor incidencia en las mujeres. Se transmite de una forma autosómica dominante. Se debe a una anomalía cuantitativa, que es más frecuente que la cualitativa, del factor VIII Von Willebrand. Sus manifestaciones clínicas consisten en hemorragias leves o moderadas (epistaxis, gingivorragias, metrorragias). En esta enfermedad no son muy frecuentes los hematomas y las hemartrosis que siguen a traumatismos. Analíticamente, se observa un recuento de plaquetas normal, tiempo de hemorragia alargado, TPP alargado, tiempo de recalcificación alargado. Disminución en la adhesión y agregación de las plaquetas.

3. TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN

3.1. POR DEFECTO

3.1.1. HEREDITARIOS

3.1.1.1. ANOMALÍAS DEL FIBRINÓGENO

Trastorno cuantitativo de la síntesis de fibrinógeno que se transmite de forma autosómica recesiva. Este conduce, si es homocigótico, a una carencia de fibrinógeno (afibrinogenemia) y, si es heterocigótico, a una disminución del fibrinógeno (hipofibrinogenemia). También hay otros trastornos, transmitidos de una forma autosómica dominante, que generan una alteración en el funcionamiento del fibrinógeno (disfibrinogenemias). Estos trastornos cualitativos del fibrinógeno pueden consistir en:

• Estructura molecular anómala del fibrinógeno.
• Liberación anormal de fibrinopéptidos.
• Retraso en la formación de polímeros de fibrina.

Aunque en la afibrinogenemia pueden producirse hemorragias graves, en la mayor parte de los enfermos que padecen otras anomalías del fibrinógeno, las hemorragias suelen ser leves y poco frecuentes.

3.1.1.2. HEMOFILIAS

Hay dos tipos de hemofilia: la A, debida a una falta de fracción coagulante del factor VIII, y la B, por déficit del factor IX. La A es cinco veces más frecuente que la B. Ambas se transmiten de una forma recesiva, ligada al sexo y en concreto al cromosoma X. Las manifestaciones clínicas de las hemofilias consisten en hemorragias difíciles de cohibir. Suelen aparecer cuando la concentración del factor afectado es inferior al 5% de la normal y son más graves cuanto más intenso es el déficit del factor. En las hemofilias no son frecuentes las hemorragias cutaneomucosas, pero sí las que afectan a tejidos blandos, a articulaciones y a vísceras. Las hemorragias de tipo hemofílico suelen aparecer tras traumatismos y dan lugar, al cabo de días, a grandes hematomas que presionan los tejidos adyacentes y pueden generar necrosis musculares e incluso compresiones vasculares o nerviosas. Los hematomas más graves son los que afectan al cuello o a la zona orofaríngea, pues pueden producir una compresión de las vías aéreas y asfixia, y los que afectan al sistema nervioso central. Los hematomas situados en tejidos blandos tienden a reabsorberse, pero dan lugar a grandes masas pseudotumorales de tejido inflamatorio calcificado. Las hemartrosis también son muy típicas en las hemofilias. Las articulaciones más afectadas por las hemorragias son las rodillas, tobillos y codos. La presencia de sangre en el interior de las articulaciones genera una artritis de las mismas que, cuando es reiterativa, conduce a su anquilosis y a una atrofia muscular refleja. Las hemorragias viscerales que más frecuentemente suelen producirse en las hemofilias son la hematuria y los sangrados digestivos. La hemofilia A se puede tratar con crioprecipitados o con concentrado de factor VIII liofilizado, y la B con concentrado de complejo protrombínico.

3.1.2. ADQUIRIDOS

3.1.2.1. COAGULOPATÍA POR DÉFICIT DE VITAMINA K

La vitamina K, vitamina liposoluble, es aportada al organismo por los alimentos y, sobre todo, por la flora bacteriana endógena residente en el intestino, y se almacena en el hígado. Las principales causas de carencia de vitamina K son:

• Dieta alimentaria pobre en vitamina K.
• Administración de antibióticos de amplio espectro por vía oral: que genera una destrucción de la flora bacteriana intestinal y, por tanto, una anulación de su función de síntesis de vitamina K.
• Falta de sales minerales: en la obstrucción de las vías biliares o en las fístulas biliares externas. Esto dificulta la absorción intestinal de las grasas y, por tanto, de las vitaminas liposolubles, entre ellas la vitamina K.
• Malabsorción intestinal: en enfermedad celíaca, esto también dificulta la absorción intestinal de las grasas y de la vitamina K.
• Ingesta de fármacos inhibidores de la actividad de la vitamina K: por ejemplo, de las dicumarinas.

La vitamina K es imprescindible para la síntesis correcta de los factores II, IX, X, proteína C y S. En estas coagulopatías se produce un alargamiento temprano y muy grande del TP. Más tardíamente se alarga también el TTPA. El TT y la concentración plasmática de fibrinógeno son normales.

3.1.2.2. TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN EN LAS HEPATOPATÍAS

En las hepatopatías, el hígado no puede almacenar la vitamina K y, por tanto, los hepatópatas tienen una síntesis inadecuada de los factores vitamina K dependientes (II, VII, IX, X, proteína C y proteína S). El hígado también sintetiza otros factores activadores (I y V) e inhibidores (AT III) de la coagulación, que están disminuidos en las hepatopatías. La falta de factores activadores determina un déficit coagulatorio que provoca una alteración en las pruebas que evalúan la capacidad coagulatoria. La prueba más empleada para verificar esto es la medición del tiempo de protrombina, que se observa notablemente alargado en estos procesos. Además, el hígado es el lugar de inactivación de los factores activados de la coagulación y de la fibrinólisis. Debido a ello, en las hepatopatías, estas sustancias tienen una mayor amplitud de acción. Esto hace que los hepatópatas tengan un aumento de la coagulabilidad y de la fibrinólisis y estén predispuestos a desarrollar una coagulación intravascular diseminada.

3.2. POR EXCESO

3.2.1. ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA

Trombosis: situación de coagulación intravascular que obstruye o reduce la luz vascular con detención de la circulación sanguínea, lo que puede causar isquemia (falta de oxígeno en tejido) o infarto de órganos. Las trombosis pueden ser venosas o arteriales, según el tipo de vaso en el que se produzca el trombo. Las más frecuentes son la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TE). El factor predisponente principal es la estasis venosa. La trombosis arterial es un fenómeno cada vez más frecuente debido al aumento de la longevidad y la arterioesclerosis. La lesión del endotelio vascular, frecuentemente por una placa de ateroma, suele ser el lugar donde las plaquetas se adhieren y agregan formando el trombo plaquetario que posteriormente se convierte en definitivo. La tendencia o el riesgo aumentado para padecer trombosis se denomina trombofilia o hipercoagulabilidad. Actualmente se distingue entre trombofilia primaria y secundaria:

• Primaria: aquellas situaciones en las que existe un riesgo aumentado para padecer trombosis de causa genética, como:
  • Déficit de antitrombina III.
  • Déficit de proteína C.
  • Deficiencia de la proteína S.
  • Resistencia de la proteína C.
  • Disfibrinogenemia primaria.
  • Deficiencia del factor XII.
  • Deficiencia del cofactor II de la heparina.
  • Hipoplasminogenemia y displasminogenemia.
  • Otras causas.
• Secundaria: aquellas situaciones en las que existe un riesgo aumentado para padecer trombosis por causas adquiridas, generalmente por la interacción de diferentes factores. Según el estudio Framingham, los factores de riesgo para las trombosis venosas y arteriales son los siguientes:
  • Trombosis venosas: traumatismos, cirugía, anovulatorios, inmovilidad, postparto.
  • Trombosis arteriales: hipertensión arterial, hipercolesterolemia, obesidad, tabaquismo, sedentarismo.

La hipercoagulabilidad de la sangre puede dar lugar a la formación de coágulos que permanecen adheridos a la pared de los vasos sanguíneos (trombos), que pueden desprenderse de las paredes vasculares y ser arrastrados por la corriente sanguínea, convirtiéndose en émbolos que, al alcanzar un vaso de menor diámetro, pueden enclavarse en ellos e impedir el flujo de sangre hacia una determinada zona corporal, produciendo una embolia. Se han encontrado déficits hereditarios de proteína C, S o AT III, que se transmiten de una forma autosómica dominante y que conducen a un estado morboso que se caracteriza por una tendencia al padecimiento de trombosis venosas repetidas, por hipercoagulabilidad de la sangre. También se han descrito anomalías hereditarias del plasminógeno consistentes en una disminución de su síntesis o en una dificultad para su activación, que también favorecen las trombosis venosas.

2. FACTORES DE LA FIBRINÓLISIS

2.1. ACTIVADORES

2.1.1. ACTIVADORES DEL PLASMINÓGENO (PA)

2.1.1.1. ENDÓGENOS

Los activadores endógenos del plasminógeno pueden ser:

• Plasmáticos: algunos pueden activar al plasminógeno, como el factor XIIa, calicreína, quininógeno de alto peso molecular y trombina.
• Vasculares: los vasos, y en concreto las células endoteliales de las venas, de los capilares y de las arterias, producen un activador del plasminógeno. La proteína C de la coagulación tiene la capacidad de desprender este activador de la pared vascular. Es posible que la síntesis de este activador del plasminógeno sea estimulada por el factor de crecimiento de los fibroblastos.
• Tisulares: algunos tejidos, por ejemplo, el uterino, pulmonar, prostático, cardíaco y renal, también poseen activadores del plasminógeno. Incluso diversos tumores fabrican alguna sustancia con esta acción. El activador tisular del plasminógeno es una proteasa, ATP.
• Urinarios: en la orina humana normal se encuentra un potente activador del plasminógeno, llamado urocinasa o uroquinasa. Esta sustancia puede ser empleada en medicina clínica para el tratamiento de las trombosis y embolias pulmonares.

2.1.1.2. EXÓGENOS

Suelen ser bacterianos. Destaca la estreptoquinasa o estreptocinasa, producida por los estreptococos β-hemolíticos, puede ser utilizada en medicina clínica para el tratamiento de trombosis, tromboflebitis, tromboembolias y embolias pulmonares, y la estafilocinasa.

2.1.2. PLASMINÓGENO

Proteína de cadena única. Tanto en plasma como en suero. Síntesis hepática. Es transformado en plasmina de una forma irreversible, debido a la acción de los activadores del plasminógeno.

2.1.3. PLASMINA

Proteína de dos cadenas. Actúa como enzima, como serinproteasa. Procede de la activación del plasminógeno y ejerce su efecto proteolítico sobre la fibrina. También degrada a otros factores, fibrinógeno, factor V, VII y VIII, y al complemento. La destrucción del fibrinógeno y de la fibrina por la plasmina da lugar a distintos fragmentos (productos de degradación del fibrinógeno/fibrina).

2.2. INHIBIDORES

La fibrinólisis es contrarrestada por un conjunto de sustancias inhibidoras dirigidas contra los activadores del plasminógeno y contra la plasmina. Los principales inhibidores de la plasmina son la α₁-antitripsina, α₂-macroglobulina y, sobre todo, la α₂-antiplasmina.

3. DINÁMICA

3.1. FORMACIÓN DE LA PLASMINA

Los activadores del plasminógeno actúan sobre la molécula de este, produciendo una fragmentación proteolítica de ella, que conduce a su activación.

3.2. ACTUACIÓN DE LA PLASMINA

3.2.1. ACTUACIÓN SOBRE LA FIBRINA Y EL FIBRINÓGENO

La plasmina formada es capaz de destruir los coágulos de fibrina y el fibrinógeno nativo. La destrucción se desarrolla en 3 fases:

• En la 1ª fase, la actividad proteolítica de la plasmina sobre la fibrina y el fibrinógeno hace que estos factores se transformen en fragmentos X, que todavía son capaces de coagularse.
• En la 2ª fase, los fragmentos X son degradados por la plasmina, rompiéndose en fragmentos D e Y, que no son capaces de coagularse.
• Finalmente, en la 3ª fase, la plasmina fracciona los fragmentos Y dando lugar a fragmentos E y a nuevos fragmentos D.

Los fragmentos originados en esta destrucción son conocidos como productos de degradación del fibrinógeno/fibrina (PDF).