Enfermedades Autoinmunes: Causas, Tipos y Diagnóstico

La Esencia de las Enfermedades Autoinmunes

La esencia de las enfermedades autoinmunes es única, lo que está cambiando es el tejido, el órgano que se está afectando.

3 Conceptos Importantes sobre la Autoinmunidad

1. Es una patología inmunológica en donde el sistema inmune reconoce lo propio como si fuera algo extraño.
2. Es un trastorno inmunológico en donde hay pérdida de la autotolerancia. Nosotros tenemos la capacidad de eliminar y reconocer ese tipo de células, porque si no se hace, en el futuro se puede llegar a padecer enfermedades autoinmunes. Sabemos el nombre que reciben esas células: clones autorreactivos, y son clones que no son el producto de ningún tipo de trastorno genético. Simplemente, nosotros fabricamos diferentes células y, lamentablemente, se diseñan esas, pero usted cuenta con herramientas para evitar que ese tipo de células salga de la médula ósea o salga del timo. Eso forma parte de algo que se llama selección negativa, que consiste en eliminar clones autorreactivos para evitar enfermedades autoinmunes. Esto es lo que se conoce como autotolerancia.
3. Son enfermedades inflamatorias, crónicas, progresivas, producto de un ataque inmunológico contra lo propio.

Las enfermedades autoinmunes no se curan: el médico lo que puede hacer, sencillamente, es tratar de manipular la sintomatología. En términos farmacológicos, se llama un tratamiento paliativo.

Las enfermedades autoinmunes también forman parte de ese conjunto de trastornos que clínicamente se consideran genéticamente complejos. ¿A qué se debe esa complejidad? A diferentes factores:

1. Son enfermedades poligénicas: no es un solo gen el responsable, son varios genes.
2. Compromiso ambiental.
3. No cumplen con las leyes de la herencia.

Las mujeres tienen mayor probabilidad de tener enfermedades autoinmunes que los hombres. Es más, la relación era 5/1 (5 mujeres, 1 hombre), pero hoy en día la relación es 7/1 u 8/1. ¿A qué se debe? Se ha tratado de relacionar con todo esto a las hormonas femeninas. Al parecer, pueden estar implicando algún efecto que, lamentablemente, predispone a la mujer a tener pérdida de la autotolerancia, cosa que no se ha observado con los hombres.

Virus citopáticos: reciben ese nombre porque son virus que generan patologías en las células que él está infectando. Hay algunos virus que tienen un ciclo lisogénico, que es cuando el virus se mete al genoma de la célula huésped. Los virus con un ciclo episomal no generan ningún tipo de trastorno, no citopáticos.

Epstein Barr produce mononucleosis infecciosa. CD21.

Enfermedades autoinmunes organoespecíficas: un solo órgano se compromete. Enfermedades autoinmunes sistémicas: más de dos órganos.

La espondilitis anquilosante reconoce a la columna vertebral como órgano blanco y tenemos un montón de inmunocomplejos que son los que se están depositando allí y son los que pueden estar comprometiéndola.

Diagnóstico de Enfermedades Autoinmunes

Hoy en día, las moléculas HLA se utilizan como estrategia diagnóstica. Existen algunas moléculas HLA que están íntimamente relacionadas con algunas enfermedades autoinmunes y es por eso que, en reumatología, cuando se quiere confirmar un diagnóstico, se hace una tipificación de moléculas HLA. Ejemplo: la molécula HLA B27 está muy relacionada con la espondilitis anquilosante. Una ayuda diagnóstica que se utiliza para detectar a la espondilitis anquilosante es tipificar en el paciente qué moléculas HLA tiene. Las moléculas HLA son reconocidas como antígenos propios. Estas moléculas son quienes van a reconocer los clones autorreactivos como cosa rara, por eso participan en este tipo de patologías.

Pruebas de Laboratorio

• Prueba de ANA (anticuerpos antinucleares): Es la más utilizada. Es una prueba en donde vamos a ver: 1) los títulos, es decir, la cantidad de anticuerpos que tenga, porque se puede tener una prueba de ANA positiva producto de falso positivo. Hoy en día, títulos mayores de 1:120 son de importancia médica. 2) el tipo de anticuerpo antinuclear.
• RA test: se pretende identificar factores reumatoideos en el suero del paciente. Están relacionados con enfermedades autoinmunes. Normalmente, no se debe tener ese tipo de anticuerpos. Hoy en día, los factores reumatoideos son de tipo IgM, IgA y de tipo IgG. No hay factores reumatoides ni tipo IgD ni IgE porque son anticuerpos que no activan el sistema del complemento.
• Prueba del VDRL: En las enfermedades autoinmunes existe el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, que es un trastorno autoinmune en donde se tienen anticuerpos que van a reconocer a los fosfolípidos que están en la membrana de las células o en la membrana de los organelos. Este tipo de anticuerpos están relacionados con enfermedades como la trombosis venosa profunda, lupus eritematoso, abortos espontáneos producto de un trastorno autoinmune. VDRL es ayuda para identificar anticuerpos de este tipo en un paciente debido a que cuando se utiliza VDRL, se está utilizando un fosfolípido que se llama cardiolipina, que es un fosfolípido de membrana. Luego, se confirma con FTABS para descartar al Treponema pallidum. Cuando VDRL es positivo y un FTABS da negativo, se sospecha de autoinmunidad.
• Prueba de Coombs: diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune. Se quiere saber si la anemia es producto de anticuerpos que están opsonizando al glóbulo rojo. Hay dos tipos: directa, que busca anticuerpos pegados al glóbulo, e indirecta, que busca anticuerpos solubles en el plasma.
• Prueba de ASTO: diagnóstico diferencial por Streptococcus betahemolítico del grupo A.

Cuantificación de C3 y C4

Es una prueba de control. Se quiere saber si la respuesta inflamatoria está activa o no. La PCR en un paciente con un trastorno inflamatorio se dispara, pero el recuento de C3 y C4 se disminuye. Cuando se busca la cuantificación, se quiere cuantificar la molécula entera, pero si hay una respuesta inflamatoria y ese factor se está rompiendo, entonces no se encontrará. Por lo tanto, sus niveles estarán bajos. Es por eso que, cuando se cuantifica C3 y C4, si los valores están bajos, quiere decir que el sistema del complemento se está activando. Por lo tanto, la respuesta inflamatoria está activa. Puede ser de dos tipos: directa o indirecta, pero el método que se utiliza a nivel de laboratorio es la inmunofluorescencia.

Mecanismos de Tolerancia Periférica

Mecanismos de tolerancia de tipo periférico. Normal-linfocito T activado, Ignorancia inmunológica-células T, Deleción-apoptosis, Inhibición-no activación, Supresión-no activación.

La presencia del gen PSORS1 se acompaña de mayor susceptibilidad a la psoriasis y la del NOD2 a la enfermedad de Crohn. La mutación de los genes AIRE y FOXP3 predispone al síndrome linfoproliferativo-endocrinopatía poliglandular y síndrome IPEX.

Relación entre HLA y Enfermedades Autoinmunes

Enfermedades: espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, uveítis anterior aguda - B27, artritis reumatoide, pénfigo vulgar - DR4, LES, síndrome de Sjögren, enfermedad de Graves, enfermedad celíaca, dermatitis herpetiforme, diabetes autoinmune, tiroiditis de Hashimoto - DR3, síndrome de Goodpasture, esclerosis múltiple - DR2.

Tratamiento de Enfermedades Autoinmunes

Tratamiento: manejo de citoquinas y sus receptores. Estas moléculas regulan en gran parte la quimiotaxis, fagocitosis, vasodilatación, función de fibroblastos, metabolismo del colágeno y la angiogénesis. Empleo de ciclosporina, que bloquea la síntesis de IL-2, artritis, diabetes, síndrome de Behçet y otras. Anticuerpos monoclonales contra el TNF-alfa da buenos resultados con artritis reumatoide. IFN-gamma, tratamiento de esclerosis. Otras moléculas, como CTLA-4 o CD152, compiten con CD28 y mejoran el LES y la artritis reumatoide.

Manipulación para Impedir el Rechazo de Injertos

Inmunosupresión inespecífica: Drogas que inhiben la transcripción de genes de linfocitos: ciclosporina, tacrolimus. Drogas que inhiben la transducción de señales de citoquinas: rapamicina, tacrolimus. Drogas que inhiben la síntesis de nucleótidos: azatioprina, micofenolato mofetil, corticosteroides y citoquinas inmunorreguladoras: TGF-beta e IL-10.

Inmunosupresión específica: El uso prolongado puede generar infección de microbios oportunistas, que son microorganismos que pueden estar generando enfermedad en personas que tienen alguna infección. Se suprimen todas las células y aprovechan los hongos y los parásitos. Predisposición a tumores. Los linfocitos B y T también deben ser inmunosuprimidos. Uso de anticuerpos monoclonales. Son anticuerpos que se elaboran en el laboratorio. Se genera un híbrido que va a tener las dos características objetivo. Anticuerpos que se pegan específicamente a la célula que se va a inmunosuprimir. Esto es in vitro.

Moléculas de membrana de linfocitos T. Se puede suprimir linfocitos T o B o macrófagos, dependiendo del trastorno que se esté generando. No solo los anticuerpos monoclonales se utilizan para enfermedades autoinmunes, se utilizan para trasplantes, linfomas en cáncer, enfermedades hipersensibles e inflamaciones.

Inmunodeficiencias

1. Primarias (congénitas)
   • Inmunidad adquirida: deficiencia combinada T y B (SCID), inmunodeficiencia severa combinada, deficiencia de maduración T o B y deficiencias de activación T o B.
   • Inmunidad innata: defectos en los fagocitos y células NK, defectos en el sistema del complemento.
2. Secundarias (adquiridas): Iatrogénica (corticoides, ciclosporina, radioterapia, quimioterapia), infecciones generales, neoplasias, VIH.

Ejemplos de Inmunodeficiencias

• Síndrome de DiGeorge: niños nacen sin timo, aplasia tímica, ausencia de linfocitos T, defectos celulares.
• Agammaglobulinemia de Bruton: Los niños no producen anticuerpos, no hay anticuerpos en sangre.
• Enfermedad granulomatosa crónica: la fagocitosis no es eficaz, hay sobrevivencia de los microbios dentro de los fagocitos.
• Enfermedad de Leiner: trastorno genético a nivel del C3, no se activa el sistema del complemento por cualquiera de las vías, no se forma el complejo de ataque a la membrana.

Inmunodeficiencias Primarias: Defectos Genéticos

Inmunodeficiencias primarias: defectos en cromosomas 1, 2, 6, 7, 10, 11, 14, 16, 19, 20, 21, 22 y ligadas al cromosoma X. Se encuentran anomalías adicionales en los cromosomas 11, 13, 21, 22, 24 y 26.

Defectos de la Fagocitosis

Defectos de la fagocitosis: neutropenias, granulocitopenia severa congénita, neutropenia cíclica, deficiencia del gen ELA2, síndrome de Shwachman-Diamond (neutropenia e insuficiencia pancreática, leucemia y aplasia medular).

Defectos de Adhesión de los Fagocitos

Defectos de adhesión de los fagocitos: defecto de adhesión tipo 1 (falta de molécula B2 de las integrinas de los polimorfonucleares), defecto de adhesión tipo 2 (defecto en la fucosilación de la molécula sialil-Lewis), deficiencia de opsoninas (agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia).

Defectos de Señalización

Defectos de señalización: defectos en los receptores para el IFN-gamma y para la IL-12.

Defectos en la Destrucción Intracelular de Microorganismos

Defectos en la destrucción intracelular de microorganismos: enfermedad granulomatosa crónica (EGC) (NADPH oxidasa).

Defectos en la Formación y Función de Gránulos de los Polimorfonucleares

Defectos en la formación y función de gránulos del polimorfonuclear: defectos en los lisosomas, deficiencia de mieloperoxidasa, síndrome de Chédiak-Higashi (presencia en el citoplasma de los granulocitos de lisosomas de gran tamaño), deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, carencia de defensinas.

Otras Afecciones de la Fagocitosis

Otras afecciones de la fagocitosis: Síndrome de agregación leucocitaria, deficiencia de la proteína ligadora de manosa, síndrome de los leucocitos perezosos (la polimerización de la tubulina es anormal), síndrome de Kartagener (falta en la motilidad de los cilios de los epitelios de mucosas y de los espermatozoides), síndrome de Job (falta de respuesta inflamatoria), deficiencia de sintetasa de glutatión.

Defectos de las Células NK

Defecto de las NK: síndrome de Chédiak-Higashi.

Defectos en el Complemento

Defecto en el complemento: C1q inmunodeficiencia severa mixta e hipogammaglobulinemia, C1r- LES, C1s- LES, C2- lupus, C3 otitis media, sinusitis, enfermedad de Leiner. C4 síndrome tipo lupus, C5 manifestaciones infecciosas por disminución en la producción de factores quimiotácticos. C6, C7 y C8 Neisseria gonorrhoeae y Neisseria meningitidis.

Defectos Moleculares de la Inmunodeficiencia Combinada Grave (SCID)

Defectos moleculares de SCID: deficiencia de adenosina deaminasa, defectos del JAK3, genes RAG1 y RAG2. Síndrome de Omenn (RAG1 y 2), ataxia telangiectásica, síndrome de Wiskott-Aldrich.

Defectos por Tipo Celular

Defectos tipo celular: aplasia tímica o síndrome de DiGeorge, síndrome de Nezelof, defectos del receptor T, de proteína ZAP 70, IPEX (alteración en la generación de los linfocitos reguladores o supresores CD4+CD25+), síndrome linfoproliferativo autoinmune.

Inmunodeficiencias Humorales

Inmunodeficiencias humorales: agammaglobulinemia congénita o enfermedad de Bruton (cromosoma Xq22- defecto en la BTK), hipogammaglobulinemia fisiológica, primaria de manifestación tardía, deficiencia de IgA, inmunodeficiencia variable común (IgA).

Otras: candidiasis mucocutánea, timoma, deficiencia idiopática de linfocitos T CD4+.

VIH y SIDA

Aparición de infecciones asociadas al SIDA según el recuento de linfocitos T CD4 (sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, P. jiroveci, Mycobacterium avium).

Tratamiento del VIH

• Inhibidores de fusión: evitan que el virus que se ha adherido a una célula pueda fusionarse con la membrana de esta para ingresar al citoplasma. Ejemplo: enfuvirtida.
• Inhibidores de la transcriptasa reversa: evitan la conversión del RNA viral en DNA e impiden la replicación del virus.
• Inhibidores de integrasa: sin esta enzima, el DNA viral no puede integrarse al genoma de la célula. Ejemplo: MK-0518.
• Inhibidores de proteasas: dividen las proteínas virales sintetizadas por las células en fragmentos que permiten la formación de nuevas moléculas virales infectantes.

Otras Inmunodeficiencias

Otras inmunodeficiencias: bacterias (evitan ser reconocidas, modifican la vía de señalización, evitan ser fagocitadas, evitan la fusión de los lisosomas al fagosoma, frenan que la señalización llegue al núcleo, alteran la señalización de la vía del IFN, evitan el desarrollo de un proceso inflamatorio).

Virus (SIDA, sarampión, hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr (infecta los linfocitos B, los inmortaliza y permanece de por vida en ellos), virus HTLV-1, virus citomegálico).

Parásitos (malaria, esquistosomiasis, toxoplasma, tripanosoma).

Otras: senescencia del sistema inmune, enteropatía perdedora de proteínas, deficiencia de transcobolamina-12.

VIH: Características y Replicación

El VIH disparó las enfermedades infecciosas reemergentes que estaban a punto de desaparecer. El VIH tiene envoltura, además de cápside viral y genoma. Tiene una bicapa de fosfolípidos que protegen el genoma y los ácidos nucleicos. Esta la roba de las células que está infectando. También roba HLA y el sistema inmune lo indica como si fuera propio.

GP120 - parte más externa, GP41 - más un aminoácido, atraviesa la estructura. Forman el GP160, que se rompe.

También enzimas que permiten la replicación viral: transcriptasa reversa, proteasa e integrasa (origen: laboratorio o mutación del VIS). Antes se llamaba HTLV-2 o enfermedad de las 4H (homosexuales, haitianos, hemofílicos y heroinómanos).

Tropismo por CD4.

Receptores de las quemoquinas (citoquinas que tienen poder quimiotáctico) CD4.

Primero, se pega la GP120 con CD4. La GP41 perfora la membrana y permite que el material genético entre a la célula. El genoma del virus cambia su estructura, pasa de RNA a DNA por la transcriptasa reversa (polimerasa). Se obtiene entonces el provirus. Este pasa al núcleo, la integrasa lo integra. Se empiezan a sintetizar y a transcribirse el virus y a traducirse proteínas virales, nuevos viriones. Estos son diferentes. Luego, hay en el paciente una gran carga viral en sangre, viremia.

Zidovudina o AZT: impiden el proceso de replicación del virus, inhibe la transcriptasa reversa. Inhibidores de las proteasas: GP160 (proteasa del VIH). Quien rompe la GP160: ritonavir.

Curso Clínico de la Infección por VIH

Día cero: día de infección (1000 CD4+ células/mL) (lo normal son 500). Sube la carga viral y los CD4 van bajando, inversamente proporcional. Síndrome retroviral agudo (síntomas de un virus) entre la tercera y sexta semana después del contagio. Después de la sexta semana, la carga viral comienza a bajar y el recuento de CD4 comienza a subir un poco, pero nunca será como estaba antes. Se baja la carga viral porque se activa el sistema del complemento. Los CD8 también destruyen. Se activa el sistema inmune y se baja la carga viral, pero no desaparece el virus. Luego, el paciente abandona el síndrome retroviral agudo después de la sexta semana. Etapa de latencia clínica: peligro, hasta 6 años o más infectados. La carga viral empieza a subir de nuevo y el recuento de CD4 va disminuyendo, por debajo de 200 células/mL. Luego, se pasa a la etapa del SIDA (células dendríticas, macrófagos también tienen CD4 y están por el piso). Aprovechan los microbios oportunistas y hay múltiples infecciones, inmunosupresión. Luego, muerte. Nunca la carga viral puede llegar a cero. Se baja la viremia, pero el virus está en el genoma de una célula CD4.

Diagnóstico del VIH

Diagnóstico: directo (evidenciando al microbio, cultivo viral), indirecto (buscando anticuerpos contra el microbio, diagnóstico serológico, presuntiva ELISA y confirmatoria Western blot).

PCR, utilizando primers, cebadores específicos para VIH. Un amplificado es significativo para el virus (material genético).

Tratamiento del VIH: Terapia Antirretroviral (TAR)

Tratamiento: HAART (antirretrovirales). Finalidad: hacer un cóctel, mezcla de zidovudina, ritonavir y otros medicamentos para bajar la carga viral, evita la inmunosupresión.

Hoy en día, se utiliza la mezcla de un cóctel + interleuquina II. Esto rescata del estado terminal SIDA y pasa al estado de latencia. La interleuquina II estimula para que los linfocitos proliferen. El linfocito T aumenta la cantidad, pero la viremia baja. Cóctel + antirretrovirales + interleuquina II, aumenta el recuento de células CD4 e impide la replicación viral, baja la carga viral.

Inmunodeficiencia Combinada Grave (SCID)

La causa principal de SCID es el defecto de la cadena gamma del receptor de IL-2. La cadena gamma del receptor de IL-2 es común a los receptores de IL-15, IL-4, IL-9 e IL-7. Otra causa de SCID es el defecto de la cinasa JAK3. Es similar al defecto de la cadena gamma del receptor de IL-2. El defecto de la cadena alfa del receptor de IL-7 compromete la maduración de las células T y B, pero tiene células NK normales porque no se afecta el receptor de IL-15.

Inmunodeficiencia Combinada Grave (SCID) por defecto de la adenosina deaminasa (ADA) y por defecto de la purina nucleósido de fosforilasa (PNP).

Defectos en la Maduración y Activación Celular

Defectos en la maduración de células B: Agammaglobulinemia infantil ligada a X (Agammaglobulinemia de Bruton). Defectos en la maduración de células T: Aplasia Tímica (Síndrome de DiGeorge).

Defectos en la activación de células T: Inmunodeficiencia grave por defecto en ZAP-70. Defectos de la activación y diferenciación de células B y T: Síndrome de Wiskott-Aldrich. Inmunodeficiencias primarias que afectan la inmunidad innata: Enfermedad granulomatosa crónica (EGC), síndrome de Chédiak-Higashi.