Diazepam: Usos, Mecanismo de Acción y Farmacocinética

Diazepam

Descripción

El diazepam es una benzodiazepina oral y parenteral de acción prolongada. Es similar al clordiazepóxido y clorazepato, ya que los tres generan el mismo metabolito activo. El diazepam se usa por vía oral para el tratamiento a corto plazo de los trastornos de ansiedad y la abstinencia aguda de alcohol, y como relajante del músculo esquelético. Por vía parenteral, está indicado como un agente contra la ansiedad, anticonvulsivo, sedante, inductor de anestesia complementaria y como tratamiento para la abstinencia de alcohol. Además, ha demostrado ser eficaz en la prevención de la recurrencia de las convulsiones febriles. Aunque el diazepam ha sido la benzodiazepina de elección para el estado de mal epiléptico, la evidencia reciente indica que el lorazepam puede ser más beneficioso, ya que proporciona un control más duradero de las convulsiones y produce menos depresión cardiorrespiratoria.

Mecanismo de Acción

Las benzodiazepinas actúan a nivel de las regiones límbicas, tálamo e hipotálamo del sistema nervioso central, y pueden producir todo tipo de depresión del SNC, incluyendo la sedación y la hipnosis, así como la relajación del músculo esquelético y una actividad anticonvulsiva. La evidencia reciente indica que las benzodiazepinas ejercen sus efectos a través de la fijación del ácido gamma-aminobutírico (GABA) al receptor complejo GABA-benzodiazepina. El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce sus efectos en los subtipos de receptores específicos denominados GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subtipo de receptor primario en el SNC y se cree que participa en las acciones ansiolíticas y sedantes. Otros subtipos específicos del receptor de benzodiazepina están acoplados a los receptores de GABA-A. Tres tipos de receptores BNZ se encuentran en el SNC y otros tejidos: los receptores BNZ1 están situados en el cerebelo y la corteza cerebral, los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la médula espinal, y los receptores BNZ3 en los tejidos periféricos. La activación del receptor BNZ1 media el sueño, mientras que el receptor BNZ2 afecta la relajación muscular, la actividad anticonvulsiva, la coordinación motora y la memoria. Las benzodiazepinas se unen inespecíficamente a BNZ1 y BNZ2, lo que en última instancia modula los efectos de GABA. A diferencia de los barbitúricos, que aumentan la respuesta de GABA mediante la prolongación del tiempo en el que los canales de cloruro están abiertos, las benzodiazepinas aumentan los efectos de GABA al aumentar la afinidad del GABA por el receptor de GABA. La unión de GABA al sitio abre el canal de cloruro, lo que resulta en una membrana celular hiperpolarizada que impide aún más la excitación de la célula.

La acción ansiolítica de las benzodiazepinas puede ser resultado de su capacidad para bloquear la excitación cortical y límbica después de la estimulación de las vías reticulares, mientras que las propiedades relajantes musculares están mediadas por la inhibición de las vías mono y polisinápticas. Las benzodiazepinas también pueden deprimir la función muscular y nerviosa motora directamente.

Los estudios en animales sobre las acciones anticonvulsivas sugieren que las benzodiazepinas aumentan la inhibición presináptica de las neuronas, limitando así la propagación de la actividad eléctrica, a pesar de que no inhiben la descarga del foco anormal.

Las benzodiazepinas alivian el insomnio al disminuir la latencia del sueño y aumentar la continuidad del mismo y el tiempo total de sueño a través de sus efectos sobre el GABA.

Las benzodiazepinas también pueden tener otras acciones. Por ejemplo, el diazepam ha demostrado contrarrestar la toxicidad cardiovascular de la cloroquina. Se cree que el diazepam aumenta el aclaramiento urinario de cloroquina al mejorar la función electrocardiográfica y hemodinámica.

Farmacocinética

El diazepam se administra por vía oral, rectal y parenteral. Es la benzodiazepina de absorción más rápida tras una dosis oral. Por el contrario, la absorción después de una inyección IM es lenta y errática. El diazepam administrado por vía rectal se absorbe bien, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 90% con respecto a la inyección intramuscular. Los efectos relajantes del músculo esquelético, anticonvulsivos y ansiolíticos suelen ser evidentes después de la primera dosis. El comienzo de la acción después de una dosis IV es de 1 a 5 minutos. La duración de algunos efectos clínicos (por ejemplo, sedación, actividad anticonvulsiva) es mucho más corta de lo que cabría esperar teniendo en cuenta la semivida muy larga, tanto del diazepam como de su metabolito, desmetildiazepam.

El diazepam se distribuye ampliamente, con niveles en el líquido cefalorraquídeo (LCR) similares a los niveles plasmáticos. Esta benzodiazepina cruza la placenta y se distribuye en la leche materna.

La disparidad entre la vida media de eliminación y la duración de la acción en algunas condiciones puede explicarse en parte por los cambios rápidos en la distribución de diazepam fuera del SNC. Aunque el diazepam se une en un 99% a las proteínas, las interacciones basadas en la unión a proteínas no son clínicamente significativas.

El metabolismo del diazepam es principalmente hepático e implica la desmetilación (que implica principalmente al CYP2C19 y CYP3A4) y la 3-hidroxilación (que implica principalmente al CYP3A4). El diazepam se metaboliza ampliamente al metabolito desmetildiazepam y a dos metabolitos activos menores, temazepam (3-hidroxidiazepam) y oxazepam (3-hidroxi-N-diazepam), con vidas medias de 30 a 100 horas, 9.5 a 12 horas, y 5 a 15 horas, respectivamente. En dosis terapéuticas, el desmetildiazepam se encuentra en el plasma a concentraciones equivalentes a las de diazepam. Las concentraciones plasmáticas de oxazepam y temazepam son generalmente indetectables. La semivida del diazepam es de 30 a 60 horas. Todos los metabolitos son posteriormente conjugados por glucuronidación y excretados en la orina.