Control Metabólico: Gluconeogénesis, Ciclo de Krebs, Glucólisis y Más

Regulación de la Gluconeogénesis

La gluconeogénesis es crucial para el funcionamiento del tejido nervioso, la adaptación al ejercicio muscular y los ciclos de alimentación/ayuno. Su flujo se ajusta según la biodisponibilidad de lactato y ocurre en el citosol.

Objetivos de Control

• Fructosa-1,6-bifosfatasa (F1,6BP): Se activa por ATP y se inhibe por AMP.
• Glucosa-6-fosfatasa (G6P): No tiene control alostérico.
• Piruvato carboxilasa + fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.

Regulación de Acetil-CoA: Activa la glucogenólisis. Se activa por la piruvato carboxilasa y se inhibe por la piruvato quinasa y piruvato deshidrogenasa.

Regulación de 2,6-bisfosfato: Activa la glucólisis a bajas concentraciones, controlada por AMPc, actuando sobre la interconversión de F6P a F1,6BP. Se activa por la fosfofructoquinasa 1 y se inhibe por la fructosa-1,6-bifosfatasa.

Regulación del Ciclo de Krebs

Aspectos que influyen en el correcto funcionamiento del ciclo:

1. Disponibilidad de sustratos.
2. Necesidad de intermediarios del ciclo de Krebs como precursores biosintéticos.
3. Demanda de ATP.

Punto de control importante: Descarboxilación del piruvato, que regula la entrada de acetilo procedente de HC. Proceso irreversible.

Regulación de piruvato deshidrogenasa:

• Dos sistemas: Inhibición por NADH y AcetilCoA.
• Modificación covalente por fosforilación o desfosforilación de E1. ADP (+) y NAD (+).

Enzimas que controlan la velocidad del ciclo: Citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa.

Mecanismos: Varían la disponibilidad del sustrato, la inhibición del producto y la inhibición por retroalimentación competitiva por intermediarios durante el ciclo.

Regulación de la Glucólisis

La glucólisis opera continuamente, variando según las necesidades del organismo. Las reacciones cercanas al equilibrio están limitadas por el sustrato, y si no, por la enzima.

Enzimas Limitantes

• Fosfofructoquinasa: Se inhibe con ATP y citrato. Se activa con ADP, AMP y F-2,6-bifosfato.
• Hexoquinasa: Se inhibe por G6P (temporal y reversible), participando en el control de la síntesis de glucógeno y el mantenimiento de la glucosa en sangre.
• Piruvato quinasa: Se inhibe con ATP, acetilCoA y AG de cadena larga.

Regulación de la Degradación y Síntesis de Glucógeno

Regulación recíproca de la síntesis y degradación del glucógeno.

• Si aumenta la concentración de ATP, se estimula la glucógeno fosforilasa, desencadenando la degradación.
• Si disminuye la concentración de ATP, se estimula la glucógeno sintetasa, desencadenando la síntesis.

Control alostérico y hormonal basado en la oposición de las reacciones de la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintetasa.

Glucógeno Fosforilasa

Activación por fosforilación. Se activa con AMP cíclico y se inhibe con ATP y G6P.

Participan tres enzimas:

• Proteinquinasa A (activa fosforilasa quinasa).
• Fosforilasa quinasa (fosforila una serina de la glucógeno fosforilasa).
• Fosfoproteína fosfatasa 1 (refosforila).

Esquema: La proteinquinasa A fosforila y activa la fosforilasa quinasa, que a su vez fosforila la glucógeno fosforilasa. La fosfoproteína fosfatasa 1 desfosforila e inactiva la fosforilasa quinasa y la glucógeno fosforilasa.

Glucógeno sintasa: Inactivación por fosforilación mediante fosforilasa quinasa.

Regulación de la Fosforilación Oxidativa

Sintetiza la mayor parte del ATP celular. El sitio de control está en la reacción de la citocromo C oxidasa, cuya acción es irreversible. Depende de la biodisponibilidad del citocromo C reducido y de la relación de acción de masa del ATP.

Regulación de la Fotosíntesis

Mediante las reacciones oscuras. Se estimulan con la ribulosa-1,5-bifosfato carboxilasa (aumenta pH, CO2 y Mg2+). Otras enzimas se estimulan por mecanismos dependientes de la luz.

Regulación de la Oxidación de Ácidos Grasos

Depende de:

1. Disponibilidad de AG como sustrato para la oxidación.
2. Control hormonal del transporte de grasa en adipocitos.
3. Actividad triacilglicerol lipasa y Malonil-CoA.

Mitocondria: Si entran AG, se produce la β-oxidación; si no entran AG, se observan TG y fosfolípidos en el citosol.

Regulación de la Síntesis de Colesterol

El paso limitante es la enzima HMG-CoA reductasa. Regulado a corto plazo (inhibición competitiva, efectos alostéricos y modulación covalente) y a largo plazo (control por retroalimentación según la cantidad de enzima).

Regulación de la Síntesis de Triglicéridos (TG)

Relacionada con el flujo de un metabolito en respuesta a las necesidades energéticas de la dieta.

Necesidades Metabólicas

1. Glucagón, adrenalina y noradrenalina.
2. Provocan aumento del AMP cíclico, que activa la PKA.

Puede actuar:

• Fosforilación enzimática: Activación de la lipasa sensible a hormonas (provoca lipólisis y aumento de AG en sangre), también activa la β-oxidación en músculo e hígado (crea cuerpos cetónicos).
• Inactivación de acetilcarboxilasa: Inhibe la síntesis de AG.

Regulación de la Insulina

El aumento de glucosa en sangre provoca la secreción de insulina para disminuir este nivel. Actúa sobre el glucógeno y los TG. También disminuye los niveles de AMP cíclico, provocando desfosforilación (inactivación de la lipasa sensible a hormonas, disminuyendo el número de AG para oxidación) y activación de la acetilCoA-carboxilasa.

Regulación de la Biosíntesis de Nucleótidos de Purinas