El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) y su Importancia en la Inmunología

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)

Introducción

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) es un conjunto de genes cuyos productos se expresan en diferentes células y desempeñan una función esencial en la respuesta inmune (RI), presentando los antígenos (Ag) a las células T.

Genes del CMH

Clase I: Expresados en células nucleadas. Se dividen en:

• Clásicos: HLA-A, HLA-B, HLA-C.
• No clásicos: HLA-G, HLA-E, HLA-F, HLA-H y CD1. También se incluyen los genes MIC (citoquina inhibidora de macrófagos).

Clase II: Expresados en las células presentadoras de Ag (macrófagos, células dendríticas y células B). Incluyen los genes HLA-D (HLA-DQ, HLA-DR y HLA-DP).

Clase III: Expresados en proteínas de la RI, como componentes del complemento (C2, C4 y factor B) y citoquinas inflamatorias.

Haplotipo

Cada juego de alelos completo de un progenitor se denomina haplotipo.

Estructura de las Moléculas HLA

Moléculas HLA Clase I

Clásicas: Poseen una cadena variable, pesada denominada alfa que se une a una cadena ligera o beta-2 microglobulina, invariable en todos los individuos y codificada por un gen externo al CMH.

No clásicas: Son poco polimórficas.

• HLA-E: Presente en la mayoría de las células del organismo. Inhiben las células NK, protegiéndose de su destrucción.
• HLA-G: Función inmunorreguladora, vinculadas a la tolerancia e hipersensibilidad. Presentes únicamente en el trofoblasto fetal, inhibiendo el sistema inmune (SI) materno y protegiendo al feto de un rechazo.
• Familia de moléculas CD1: Presentan Ag de algunos microorganismos a las células T.

Moléculas HLA Clase II

Poseen dos cadenas, alfa y beta, de igual longitud y variables en sus dominios.

Moléculas HLA Clase III

Incluyen varios componentes del complemento y de los factores de necrosis tumoral. Estas NO son proteínas de membrana, por lo que no participan en la presentación del Ag.

Funciones de las Moléculas HLA

• Ayudan a diferenciar lo propio de lo ajeno en el organismo.
• Presentan péptidos antigénicos para activar linfocitos T (LT).
• HLA de clase I reciben péptidos endógenos y los presentan para que se activen las células T citotóxicas.
• HLA de clase II presentan Ag a los LT, fijándose a péptidos.

CMH y Procesamiento y Presentación del Antígeno

Procesamiento Antigénico

Los Ag son digeridos intracelularmente, convirtiéndose en péptidos pequeños para que formen complejos con las moléculas clase I y II.

Presentación del Antígeno Procesado

Asociación de los péptidos con las moléculas codificadas por genes del CMH.

Ruta Endocítica

El Ag exógeno entra en la célula por endocitosis o fagocitosis, donde se procesa en péptidos. Estos se unen a las moléculas clase II y el complejo CMH-péptidos se exporta a la superficie celular. Los LT reconocen los péptidos y se asocian a la molécula CD4, que interacciona con la molécula clase II formando vesículas. Las vesículas con el CMH II-péptidos ascienden a la membrana celular, presentando el Ag al SI.

Ruta Citosólica

El Ag endógeno, por ejemplo, en caso de un tumor, se degrada en péptidos que se unen a las moléculas de clase I dentro del retículo endoplasmático (RER). Allí se estabiliza el complejo molécula clase I del CMH-péptido gracias a la acción de la calnexina (proteína que mantiene la estructura plegada). Luego, por el complejo de transporte de péptidos antigénicos, el complejo molécula-péptido es transportado a la superficie celular, presentándolo a los LT.

Métodos para la Determinación de Antígenos HLA

Tipaje HLA

Se realiza para conocer el tipo de moléculas HLA o sus alelos génicos. Consiste en conocer qué variantes de los genes HLA están presentes en un locus de cada individuo.

• Estudios de histocompatibilidad para trasplantes de órganos vascularizados.
• Estudios de histocompatibilidad para trasplantes de médula ósea.
• Estudios de paternidad.
• Estudios antropológicos para establecer las posibles relaciones entre poblaciones.
• Estudios de asociación de alelos del HLA con determinadas enfermedades.

Tipificación HLA por Técnicas Serológicas

Se usan para identificar los tipos de moléculas HLA presentes en las membranas de los linfocitos.

Test de Microlinfocitotoxicidad Mediada por el Complemento

Se basa en enfrentar los linfocitos a estudiar con anticuerpos monoclonales específicos de cada molécula. A continuación, se añade el complemento. Así, en cada pocillo se producirá lisis celular. Para distinguir las células muertas de las vivas se usan fluorocromos.

Desequilibrio de Ligamento

Fenómeno por el que algunos haplotipos se encuentran en mayor frecuencia de la que se espera. Esto también explica el polimorfismo HLA.

Métodos de Detección Celular

Consisten en cultivos mixtos de linfocitos (CML) de pacientes.

• La proliferación de citoquinas puede valorarse incorporando timidina tritiada al ADN de las células que proliferan y en un contador de centelleo líquido se valora la radioactividad.
• Otro método sería un ELISA sándwich.

CML Bidireccional: Responden los linfocitos de ambos individuos histocompatibles.

CML Unidireccional: Solo se quiere conocer la respuesta de unos linfocitos.

Aplicaciones de los Estudios de Histocompatibilidad

• Trasplantes.
• Asociación de polimorfismo HLA con enfermedades autoinmunes.
• Estudio de alelos de HLA y enfermedades.
• Empleo de polimorfismo HLA en medicina legal.
• Uso de HLA en poblaciones.