Ciclo Celular, Apoptosis, Inflamación y Angiogénesis en el Cáncer: Mecanismos Moleculares Clave

Semana 4: Ciclo celular

Semana 4: Interfase: estado de no división; la célula realiza sus funciones normales, siendo esta la etapa más larga del ciclo.

• G1: crecimiento celular, síntesis de proteínas y ARN; la célula duplica su tamaño y masa.
• S: replicación o síntesis de ADN; cada cromosoma se duplica, el núcleo contiene el doble de proteínas y ADN.
• G2: cambios en la estructura celular que dan inicio a la división; termina cuando la cromatina se condensa formando dos cromátidas.
• M: profase, metafase, anafase y telofase.

Puntos de control (checkpoints): G1-S, G2-M y metafase-anafase.

Protooncogenes → CDK.

Ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas (CDK)

Ciclinas: proteínas de vida corta; cuando se disocian de sus quinasas se degradan.

• Ciclina D (actúa durante todo el ciclo): fase G1-S, complementada por la ciclina E (pico en S).
• Ciclina A: fases G2-M.
• Ciclina B: mitosis final.

CDK + ciclina = unión inactiva. Posee dos sitios de fosforilación: uno inhibidor y uno activador. La fosfatasa elimina la fosforilación inhibitoria y activa el complejo. Luego, la ciclina es ubiquitinada y degradada.

D-CDK4/6 permite la fosforilación parcial de pRb. En su forma activa, pRb está hipofosforilada y actúa como supresor tumoral, ya que secuestra al factor E2F. Cuando pRb se fosforila, E2F se libera y promueve el paso a la fase S.

Ciclina E se acopla a CDK2 y fosforila completamente pRb, liberando un E2F más activo.

Respuesta al daño y mutaciones relacionadas

ATM → p53 → p21 y p16, que inhiben CDK4/6 + ciclina D.

p16 se inactiva por deleción, mutación puntual o silenciamiento.

Cáncer de mama dependiente de hormonas: se bloquean los estrógenos y se administran inhibidores de la aromatasa. Cuando existe mutación en CDK4/6 se produce resistencia, por lo que se utilizan inhibidores de CDK, así como inhibidores de PI3K y mTOR.

Semana 5: p53, telomerasa, senescencia y apoptosis

Semana 5: p53.

Telomerasa: activa en tejidos en desarrollo, células germinales, células endometriales, epidermis y tejido hematopoyético.

Senescencia: la célula está en riesgo de sufrir transformación maligna.

Apoptosis: elimina células dañadas (con potencial metastásico).

p53: presente en todos los tejidos; las isoformas p63 y p73 son específicas de determinados tejidos. MDM2 inhibe a p53 degradándola mediante ubiquitinación. Con la quinasa ATM se disocia de MDM2 y actúa como factor de transcripción.

Cáncer y p53: síndrome de Li-Fraumeni; el virus del papiloma humano desactiva p53 en el cuello uterino.

• Mutaciones en el promotor: disminución o ausencia de p53.
• Mutaciones en la región codificante: disminución de la transcripción de p53, p21 (regula el ciclo), BAX (apoptosis) y trombospondina (inhibe la angiogénesis).

Apoptosis

La membrana plasmática no se destruye. Elimina tejido dañado o infectado, eliminando linfocitos T autorreactivos, y regula la homeostasis tisular.

Vía extrínseca: estímulos externos; en procesos inflamatorios, los linfocitos T CD8 expresan FasL (ligando inductor de apoptosis) que se une al receptor de muerte Fas → FADD → procaspasa 8 (inhibida por FLIP) → caspasa 8 → caspasa 3 y tBid (inhibido por Bcl-2/Bcl-xL). Las caspasas 3, 6 y 7 son efectoras.

Vía intrínseca: daño al ADN, aumento de calcio citosólico, estrés oxidativo (ROS). Activa p53 → PUMA, NOXA, BID (activa BAX y BAK); a su vez, Bcl-2 inhibe a BAX y BAK.

• Bcl-2: regula la permeabilización mitocondrial; es un protooncogén que bloquea la muerte celular.
• BAX y BAK: provocan la permeabilización y liberan citocromo c; Apaf-1 se une a la procaspasa 9 formando el apoptosoma → caspasa 9 → caspasas 3 y 7.
• XIAP (proteína inhibidora de la apoptosis) se une a las caspasas 9, 3 y 7. Se inactiva al unirse a DIABLO (Smac) y Omi.
• p53 → p21/WAF1/CIP → inhibe la quinasa regulada por ciclina, impidiendo la entrada a la fase S.

Autofagia

Se activa cuando patógenos invaden el citoplasma; las células dendríticas la emplean para mantener la homeostasis de los linfocitos T TH1 y las citocinas. Puede impedir el cáncer, pero también nutre a la célula tumoral.

• Inhibición de mTOR: el ayuno activa MAPK, que inhibe a mTOR y promueve la autofagia.
• Inhibición de la inositol monofosfatasa.

Semana 6: Inflamación y cáncer

Semana 6: inflamación.

• Aguda: cambios vasculares, edema y neutrófilos.
• Crónica: infiltrado de células mononucleares, destrucción tisular, fibrosis y angiogénesis. Conduce a infecciones, respuesta inmune y obesidad, lo que causa daño al ADN y cáncer.

Carcinogénesis: inflamación crónica y angiogénesis.

• Vía extrínseca: infecciosa (VPH, hepatitis B y C en el hígado, virus de Epstein-Barr en linfoides, H. pylori en el estómago) y no infecciosa (Crohn, carcinoma de colon, inmunogénica).
• Vía intrínseca: genética (citocinas y MAT), inflamación y neoplasia.

Ambas vías activan factores de transcripción en células tumorales: NF-kB, STAT3 y HIF-1α, que inducen citocinas, quimiocinas y COX-2 (PGE2 → macrófagos asociados al tumor (TAMs), eosinófilos, mastocitos, neutrófilos y células supresoras mieloides).

Leucocitos infiltrados: promueven fenotipos tumorales favoreciendo la angiogénesis, el crecimiento y la invasión.

Angiogénesis tumoral

Participa en todas las etapas:

• Preneoplásica (avascular).
• Maligna (cambio angiogénico).
• Crecimiento (vascularizado).
• Invasión vascular (intravasación).
• Micrometástasis (órganos distantes).
• Metástasis (angiogénesis secundaria y diseminación hematógena).

Tumor sólido: no puede crecer por encima de 1-2 mm o de 10 μm sin aporte vascular. Son dependientes de VEGF e integrinas, tienen pocas células de soporte y son muy hipermeables.

Defectos estructurales: afectan la barrera endotelial, aumentan la presión intersticial (perjudicando la acción de los fármacos) y la resistencia luminal, lo que disminuye el flujo sanguíneo y el tráfico inmune.

VEGF-A: promueve el crecimiento de células endoteliales vasculares. Los oncogenes y la hipoxia estimulan VEGF (KRAS, HRAS, HER2); p53 lo inhibe.

• VEGFR1 y VEGFR2: presentes en células endoteliales vasculares, dendríticas y tumorales (angiogénesis).
• VEGFR3: presente en células endoteliales linfáticas (linfangiogénesis).