Carcinoma Escamoso, Adenocarcinoma Gástrico y Linfoma de Hodgkin: Diagnóstico y Etiopatogenia

Lámina Nº 39: PG-051

Órgano: Piel

Diagnóstico: Carcinoma Escamoso Infiltrante Bien Diferenciado

Etiopatogenia

Este es un tumor muy agresivo, habitualmente de tipo fusocelular, con escasa o nula diferenciación escamosa y de puentes intercelulares, rápidamente metastasiante. Puede darse en cualquier parte, pero con mayor frecuencia en mucosas o semimucosas del labio inferior, encías, paladar, vulva, prepucio, lengua y ano.

Factores Etiológicos

• Factores extrínsecos: Radiación ultravioleta, radiación ionizante, virus del papiloma humano, sustancias químicas, arsénico, tabaco, irritación crónica secundaria a mala higiene, acumulación de esmegma y fimosis. Se cree que el Mycobacterium smegmatis convierte los esteroles del esmegma en compuestos carcinogénicos.
• Factores intrínsecos: Genodermatosis (Xeroderma pigmentoso), inmunosupresión, cambios cutáneos preexistentes como quemaduras, inflamación crónica, leucoplasia, queratosis actínica. La radiación ultravioleta (LUV) induce dímeros de pirimidina en el ADN.

En el Xeroderma pigmentoso hay incapacidad genética para reparar el daño y surgen los carcinomas. Además, presentan defectos inmunológicos en la actividad de los linfocitos NK y la inmunidad celular. La LUV interfiere con la inmunidad celular, esto permitiría a un clon de células anormales expandirse. Los clones afectados por un virus papiloma podrían expandirse por los efectos de la LUV, lo mismo pasaría en la inmunosupresión de cualquier causa. El número de linfocitos T y la disminución de la relación LT helper / LT supresores se ha observado en el carcinoma espinocelular. Actualmente se sabe que las quinasas dependientes de las ciclinas (ciclinas - cdk) son blanco de la tumorogénesis. Las ciclinas y las cdk tienen varios subtipos y cada pareja corresponde a una de las fases del ciclo celular. De los diferentes subtipos, la ciclina D1 se combina con cdks, incluyendo la cdk4 para activarlas. De esta forma, las ciclinas fosforilan la proteína Rb, uno de los productos genéticos supresores de tumor, para hacer el paso de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. La ciclina D1 es un producto oncogénico y su expresión aumentada se encontró en tumores malignos. También se ha visto la pérdida o la mutación de un gen p16 que es inhibidor de la cdk4 en tumores malignos. También se conoce que hay mutaciones del p53, otro gen supresor de tumores. Las ciclinas cdk son el punto de acción de la proteína p53, que en su forma normal suprime el progreso del ciclo celular al inducir el p21, un inhibidor de las cdk. Pero en las células malignas hay una mutación de la p53 que no induce el p21 y no se suprime la progresión del ciclo celular. La inactivación del p53 es su unión con dos productos oncogénicos, las proteínas MDM2 y E6, además de las mutaciones del p53. Las ciclinas-cdk fosforilan las proteínas Rb para inactivarlas. El VPH-16 produce tumores, debido a un déficit en la regulación del ciclo celular. Dos oncoproteínas, E6 y E7, derivadas del virus, se combinan con el p53 y el Rb para suprimir la actividad antiproliferativa de cada proteína. La E6 suprime la capacidad inactivadora de las ciclinas cdk de la proteína p53 y la E7 inactiva la proteína Rb.

Histopatología

• Extensas áreas de epitelio escamoso cornificado atípico en áreas con membrana basal normal y otras alternadas con masas nodulares cornificadas atípicas que infiltran la dermis.
• Estos acúmulos celulares atípicos aparecen como islotes epiteliales escamosos con centro rojo de queratinización (globos córneos o perlas córneas).
• La dermis muestra un denso infiltrado inflamatorio crónico linfocitario.
• Presenta también infiltración hacia las vainas radiculares de los folículos pilosos.

Implicancias Clínicas

• Pápulas, nódulos, tumores y úlceras, crecimiento exofítico, localización variable.
• Metástasis a ganglios regionales.

Lámina Nº 40: PG-002

Órgano: Estómago

Diagnóstico: Adenocarcinoma Medianamente Diferenciado Infiltrante de Estómago

Etiopatogenia

Entre los tumores malignos en el estómago, el adenocarcinoma es el más importante y frecuente (90-95%). Aunque los factores genéticos pueden jugar cierto papel en la predisposición, se sabe que los factores ambientales tienen mayor importancia.

Factores de Riesgo

Además de factores hereditarios y ambientales, ciertas enfermedades suponen un mayor riesgo para el desarrollo de cáncer gástrico:

1. Metaplasia intestinal del epitelio gástrico, tal como sucede en la gastritis crónica atrófica (como sucede con pacientes con anemia perniciosa).
2. Adenomas gástricos (pólipos).

Desde el punto de vista histológico y epidemiológico, el adenocarcinoma gástrico ha sido clasificado en dos tipos histológicos principales. El llamado adenocarcinoma tipo intestinal, bien diferenciado o expansivo, también llamado "tipo epidémico", es altamente prevalente en poblaciones con altas tasas de incidencia de cáncer gástrico. Por el contrario, el adenocarcinoma tipo difuso o infiltrante es más frecuente en poblaciones de baja incidencia de cáncer gástrico y es también llamado "tipo endémico". La etiología del carcinoma gástrico de tipo intestinal está relacionada con factores ambientales, la del carcinoma difuso depende más de factores genéticos. Existen abundantes evidencias morfológicas y epidemiológicas acerca de la historia natural del proceso de gastritis crónica que precede al carcinoma gástrico de tipo intestinal, o bien diferenciado. Estudios histopatológicos de lesiones gástricas efectuados en poblaciones de alto riesgo han revelado una serie continua de cambios desde la normalidad hasta el carcinoma gástrico de tipo intestinal. Estos cambios progresivos comprenden gastritis crónica superficial, gastritis atrófica, metaplasia intestinal y displasia. El adenocarcinoma gástrico de tipo intestinal es, pues, el resultado final de un largo proceso multifactorial, que se desarrolla a través de diversas lesiones secuencialmente progresivas y en el que intervienen diversos factores dietéticos, ambientales y socioeconómicos. La infección por Helicobacter pylori parece jugar un papel fundamental en la génesis y desarrollo de este largo proceso de carcinogénesis gástrica. En esta secuencia, la atrofia gástrica parece constituir el cambio sustancial que determina la progresión dentro de la carcinogénesis gástrica. La aparición de fenómenos de metaplasia intestinal se efectúa siempre sobre una mucosa con lesiones de gastritis crónica y atrofia.

Histopatología

• Áreas nodulares intensamente teñidas por la hematoxilina, que corresponde al tumor. Las zonas vecinas, claras, corresponden a la pared gástrica normal y área de transición que continúa con el área tumoral.
• El área tumoral está caracterizada por la presencia de glándulas irregulares atípicas revestidas por epitelio amorfo con núcleos hipercromáticos, irregulares, aumento del número celular, nucléolos prominentes, luz glandular disminuida. Dichas glándulas invaden la submucosa, capas musculares y no hacia la serosa, estroma con presencia de vasos hiperémicos.
• Presencia de índice mitótico entre intermedio y alto, mitosis aberrantes o atípicas.

Implicancias Clínicas

• Síndrome dispépsico.
• Síndrome doloroso abdominal.
• Síndrome de hemorragia digestiva.

Lámina Nº 41: PG-030

Órgano: Ganglio Linfático

Diagnóstico: Linfoma de Hodgkin

Etiopatogenia

La etiología de la enfermedad de Hodgkin se desconoce. Estudios demuestran una curva bimodal en cuanto a la edad de presentación, con un primer pico alrededor de los 20 años y otro a partir de los 50. Se ha sugerido que la etiología podría ser distinta según la edad. La intervención de virus parece muy verosímil. Por una parte, la etiología vírica de neoplasias linfoides en animales está bien establecida. Por otra, los individuos que han padecido una mononucleosis infecciosa presentan un riesgo de contraer la enfermedad 3 veces más alto que el resto de la población. Mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridación in situ con sondas fluorescentes (FISH) es posible demostrar en la mitad de los casos de enfermedad de Hodgkin la integración del virus de Epstein-Barr (VEB) en el tumor, sobre todo en las formas de esclerosis nodular y celularidad mixta. El papel de otros virus (p. ej. herpesvirus 6), así como el significado de la t (14; 18) (q32; q21) y de la expresión del oncogén bcl-2 que pueden observarse en algunos casos, está mucho menos claro. En los enfermos con SIDA la infección por el VEB parece desempeñar un papel relevante en la aparición de linfomas. Asimismo, se han descrito pequeñas “epidemias” de enfermedad de Hodgkin, con largos intervalos en la presentación de los distintos casos, en individuos de determinados colectivos (p. ej. escolares). Por otra parte, los raros casos familiares de la enfermedad apoyan la existencia de una base genética que facilitaría su desarrollo. En este sentido, los estudios de sistema HLA no han sido concluyentes, pero se ha descrito una mayor frecuencia de la enfermedad entre los individuos HLA-A1, B5 y, sobre todo, B18-positivos. Por último, el déficit inmunológico, en particular las alteraciones de los linfocitos T, son constantes en esta enfermedad. No se han descrito alteraciones cromosómicas características, aunque a menudo se registran hiperploidías.