Biosíntesis de Ácidos Grasos Saturados: Ruta Metabólica y Regulación

Biosíntesis de Ácidos Grasos Saturados: Visión General

La biosíntesis de ácidos grasos saturados tiene lugar en el citosol, preferentemente en células hepáticas, adipocitos y glándulas mamarias. Este proceso es una ruta de reducción, por lo que requiere el aporte de electrones (e⁻). Es importante destacar que los dadores de electrones no son NADH y FADH₂, sino el NADPH, proveniente principalmente de la ruta de las pentosas fosfato.

Todos los intermediarios de la cadena que se sintetiza están unidos al grupo SH de la ACP (Acyl Carrier Protein). El grupo prostético de la ACP se denomina fosfopanteteína y es idéntico a un fragmento del CoA. Durante la síntesis, se unen moléculas de C₂ sucesivamente. Si el ácido graso final es impar, el primer C₂ es el propionil-CoA.

Inicialmente, se une un acetil-CoA. Posteriormente, es preciso que este acetil-CoA sea activado mediante una carboxilación que resulta en la formación de malonil-CoA. El CO₂ en esta reacción tiene una función puramente catalítica: favorece la condensación y luego se separa.

Origen del Acetil-CoA Citosólico para la Síntesis

El acetil-CoA, precursor fundamental, se forma a partir de piruvato mediante la piruvato deshidrogenasa dentro de la mitocondria. También puede provenir de la β-oxidación de ácidos grasos. Para que el acetil-CoA pueda salir al citosol, se condensa con oxalacetato (OAA) para formar citrato.

Este mecanismo es crucial cuando hay un excedente de energía, ya que en estas condiciones el Ciclo de Krebs (C.A.C.) está inhibido. El citrato, mediante un transportador específico, sale al citosol y allí se rompe, liberando los C₂ (acetil-CoA).

Dado que el OAA no posee un transportador para salir directamente de la mitocondria, debe transformarse en malato (similar a lo que ocurre en el Ciclo de Krebs). El malato, a su vez, se transforma en piruvato, el cual puede regresar a la mitocondria para regenerar OAA.

Para que la síntesis de acetil-CoA citosólico ocurra, debe haber un excedente de energía y disponibilidad de hidratos de carbono. La salida del citrato de la mitocondria requiere que el Ciclo de Krebs esté inactivo, lo que indica un estado de alta energía y abundancia de hidratos de carbono (necesarios para la formación de piruvato y oxalacetato). Es importante señalar que el OAA siempre se encuentra en niveles bajos en la mitocondria. En resumen, un excedente de hidratos de carbono favorece la síntesis de ácidos grasos.

Activación del Acetil-CoA: Etapa Limitante

La activación del acetil-CoA es la etapa limitante de la velocidad y el punto de control más importante de la biosíntesis de ácidos grasos. Todas las carboxilasas involucradas en este proceso contienen biotina.

La reacción de activación ocurre en dos etapas:

1. La biotina, unida covalentemente a la enzima, se une al CO₂ para facilitar su transferencia, formando carboxibiotina.
2. Posteriormente, se agrega el acetil-CoA, que se transforma en malonil-CoA.

En E. coli, se han identificado tres cadenas distintas con funciones específicas en este proceso:

• Cadena portadora de biotina (unida a Lisina).
• Cadena que carboxila la biotina (carboxilasa), catalizando la reacción.
• Cadena que transfiere el grupo al acetil-CoA (transcarboxilasa).

El citrato actúa como un modulador positivo de la acetil-CoA carboxilasa. La presencia de citrato indica abundancia de acetil-CoA, lo que activa la enzima más importante de la ruta. Esto, a su vez, activa el punto de control y permite la salida del acetil-CoA del citosol para su incorporación en la síntesis de ácidos grasos.

Condensación y Elongación de la Cadena

En la etapa de condensación, participan siete enzimas. En procariotas, estas enzimas existen como siete cadenas distintas, pero en eucariotas, forman un complejo enzimático denominado sistema ácido graso sintasa. Este complejo ofrece la ventaja de una mayor rapidez y eficiencia, ya que varias actividades catalíticas residen en la misma cadena, lo que las hace multifuncionales.

En la parte central del complejo se encuentra la ACP, con un largo brazo al que se unen los intermediarios mediante el grupo SH. También participa otro grupo SH de una Cisteína (Cys) de la enzima.

El primer C₂ que se incorpora es el acetil-CoA, y los subsiguientes son malonil-CoA. Si el ácido graso final es impar, el primer C₂ es el propionil-CoA.

En el proceso de carga de la enzima, los grupos se transfieren al SH de la ACP mediante la ACP acetil/malonil transferasa. El primer C₂ (acetilo) es transferido a la Cys, mientras el malonil-CoA se mantiene en la ACP. Posteriormente, se produce una reacción de condensación entre el grupo acetilo y el malonilo, facilitada por la descarboxilación, que dirige la reacción. La enzima condensante es la oxoacil ACP sintasa, y es donde se localiza la Cys que participa en la transferencia inicial.