Biologia Cel·lular: Actina, Matriu Extracel·lular i Senyalització Cel·lular

Fàrmacs que afecten l'Actina

L'actina és una proteïna crucial per al citoesquelet cel·lular. Diversos compostos interactuen amb ella, modulant la seva polimerització i estabilitat:

• Fal·loidina: S'uneix a l'actina F (filaments), estabilitzant-los i impedint la seva despolimerització. Això resulta en un increment net de la polimerització d'actina.
• Suinholida: S'uneix a l'actina F i provoca la ruptura dels filaments.
• Latrunculina: S'uneix a l'actina G (monòmers) i impedeix la seva unió a qualsevol dels extrems del filament.
• Citocalasina: Bloqueja els extrems positius (+) dels filaments d'actina, impedint el seu creixement. L'extrem negatiu (-) roman lliure, afavorint la despolimerització.

Proteïnes Reguladores de l'Actina (ABPs)

Aquestes proteïnes controlen la polimerització i l'organització dels filaments d'actina, formant diverses superestructures cel·lulars.

Proteïnes Control de la Polimerització

• Nucleadores:
  
  • Formina: S'uneix a l'extrem + del filament d'actina i roman allà durant el creixement.
• Allargadores:
  
  • Arp2/3: Ramifica els filaments d'actina en un angle de 70º respecte a un microfilament ja format. La seva activació depèn de la proteïna WASP.
• Estabilitzadores:
  
  • Cap Z: Un heterodímer alfa i beta que regula l'extrem +. La seva regulació depèn de PIP i PIP2.
  • Tropomodulina: Bloqueja l'extrem - del filament i s'uneix en presència de tropomiosina.
• Transportadores/Segrestadores:
  
  • Profilines: S'uneixen 1:1 a l'actina G, promouen l'intercanvi de ADP per ATP, afavorint la polimerització. La seva regulació depèn de PIP2.
  • Beta-timosines: S'uneixen 1:1 a l'actina G, controlant la quantitat d'actina lliure.
• Fragmentadores:
  
  • Cofilina: S'uneix als filaments d'actina (especialment actina-ADP), la seva regulació depèn de LIMK/PIP-PIP2.
  • Gelsolina: Bloqueja l'extrem + del filament i la seva regulació depèn de Ca²⁺ i PIP2.

Proteïnes Control de Superestructures

• Formadores de Feixos:
  
  • Fimbrina: Present en microvellositats, filopodis i adhesions focals. Uneix filaments d'actina amb poca separació.
  • Alfa-actina: Uneix i entrecreua els extrems dels microfilaments de sarcòmers adjacents, fibres d'estrès, filopodis i la línia Z muscular.
• Formadores de Xarxes:
  
  • Espectrina: Component clau del còrtex cel·lular.
  • Filamina: Conté una regió flexible entre dos dominis d'unió a l'actina. Es troba en fibres d'estrès, fil·lopodis i el front d'avançament cel·lular.
  • Distrofina: Ancla els filaments d'actina a la matriu extracel·lular (mitjançant subunitats alfa i beta).
  • Fimbrina i Vil·lina: Components importants de les microvellositats.
  • Fascina: Present en fil·lopodis.
• Proteïnes Organitzadores del Citoesquelet Perifèric:
  
  • Proteïnes ERM (Ezrina, Radixina, Moesina): La seva regulació depèn de PIP2. En forma activa, són oligomèriques i s'uneixen a l'actina (extrem +) i a proteïnes de membrana (extrem -). En forma inactiva, estan plegades.
  • Talin i Vinculina: Implicades en les adhesions focals i fibres d'estrès.
  • Integrina αvβ3: Un receptor de la matriu extracel·lular.
  • Les cues citoplasmàtiques de les integrines s'uneixen als filaments d'actina a través de talina, vinculina i alfa-actina.
  • Anquirina: Altra proteïna important del citoesquelet perifèric.

Proteïnes Motores

• Miosina II: Essencial per a la contracció muscular. Consta de dos caps globulars, una regió bisagra del coll i una cadena llarga.

Matriu Extracel·lular (MEC)

La MEC és una xarxa complexa de macromolècules que proporciona suport estructural i senyalització a les cèl·lules.

Proteïnes Estructurals

• Col·lagen: Proporciona alta resistència a la tracció. És produït per fibroblasts, cèl·lules musculars llises i cèl·lules epitelials. La seva seqüència repetitiva és Gly-X-Y, on X sol ser prolina i Y hidroxiprolina. Es classifica en formadors de fibril·les (tipus I, II, III, V, XI) i associats a fibril·les (tipus IX) o formadors de xarxes (tipus IV, VII).

Proteoglicans

Consisteixen en cadenes de glicosaminoglicans (GAGs) unides covalentment a una proteïna central. Aporten força, resistència i generen un gel hidratat degut a la seva càrrega negativa.

• Àcid hialurònic: Un disacàrid (aminosucres i àcid urònic) no unit covalentment a proteïnes. Capta aigua, contribuint a la hidratació i viscositat.
• Agrecà: Format per condroitín sulfat i queratà sulfat. Abundant al cartílag, proporciona suport mecànic i forma grans agregats amb l'àcid hialurònic.
• Perlecà: Conté heparà sulfat i es troba a les làmines basals, amb funció estructural i filtradora.
• Sindecà: Conté condroitín sulfat i heparà sulfat. Està present a la superfície cel·lular, participant en l'adhesió cel·lular i unint-se a factors de creixement com FGF.

Glicoproteïnes Adhesives

• Fibronectines: La principal glicoproteïna d'adhesió del teixit conjuntiu. Estan formades per dues cadenes polipeptídiques unides per ponts disulfur. Contenen mòduls petits amb llocs d'unió per a altres components de la MEC i receptors de la superfície cel·lular.
• Laminina: Component clau de la làmina basal. Consta de tres cadenes polipeptídiques unides per ponts disulfur. Té llocs d'unió per a altres components de la MEC i receptors de la superfície cel·lular, com les integrines.

Paret Vegetal

La paret cel·lular vegetal proporciona rigidesa i protecció a la cèl·lula.

• Paret Primària: Format per 3 o 4 capes successives de microfibril·les de cel·lulosa, adaptada al creixement cel·lular.
• Laminilla Mitjana: Capa compartida entre les parets primàries de dues cèl·lules contigües.
• Paret Secundària: Es diposita adjacent a la membrana plasmàtica un cop aturat el creixement. És rica en cel·lulosa.

Components principals de la paret vegetal:

• Cel·lulosa: Polímer de glucoses (500-6000 unitats).
• Hemicel·lulosa: Polímers de glucosa, galactosa i fructosa, units per pectines. Proporcionen propietats adhesives i faciliten la hidratació.
• Pectines: Polímers ramificats d'àcids i sucres neutres que formen gels. Tenen tres dominis principals: PGA, RGI i RGII.
• Glicoproteïnes Estructurals: Seqüències repetides i glicosilades d'1 o 2 aminoàcids (hidroxiprolina, prolina i glicina).

Adhesió Cel·lular

Les molècules d'adhesió cel·lular (CAMs) són proteïnes transmembrana que connecten cèl·lules entre si o amb la matriu extracel·lular. Interactuen amb proteïnes citoplasmàtiques que les connecten al citoesquelet.

1. Cadherines

Només presents en metazous o coanoflagelats. Són proteïnes dimèriques que formen homodímers i realitzen unions homofíliques dependents de Ca²⁺.

• Cadherines Clàssiques: Tenen 5 dominis cadherina extracel·lulars. Es classifiquen en: E-cadherines (epitelis, bandes d'adhesió), N-cadherines (neurones, sinapsis, unions adherents), P-cadherines (placenta, unions adherents) i VE-cadherines (cèl·lules endotelials, unions adherents). Les proteïnes adaptadores com les catenines (p120-catenina, β-catenina, α-catenina) associen les cadherines als filaments d'actina.
• Cadherines Desmosomals: Presenten 5 repeticions del domini cadherina. Són les desmocolines i desmogleïnes. S'enllacen a filaments intermedis, proporcionant resistència mecànica. Són abundants en teixits sotmesos a estrès mecànic (epidermis, musculatura cardíaca). Les proteïnes adaptadores inclouen placoglobina, placofilina i desmoplaquina. El Pèmfig és una malaltia autoimmunitària de la pell causada per anticossos contra la desmogleïna.

2. Immunoglobulines

Glicoproteïnes transmembrana amb un sol pas, que contenen dominis similars a la fibronectina. Regulen dinàmicament les interaccions adhesives durant la morfogènesi i el desenvolupament neuronal. Exemples inclouen NCAM (homofílica en neurones) i ICAM, VCAM, JAM (heterofíliques en cèl·lules endotelials). Són independents de calci.

3. Selectines

Presentes en leucòcits, cèl·lules endotelials i plaquetes. Realitzen unions heterofíliques dependents de calci amb baixa afinitat a oligosacàrids específics de glicoproteïnes i glicolípids transmembrana. Medeixen interaccions cel·lulars transitòries en el compartiment vascular i regulen el trànsit de leucòcits. Es classifiquen en L-selectina (leucòcits), E-selectina (endotelials) i P-selectina (plaquetes).

4. Integrines

Connecten el citoesquelet amb la matriu extracel·lular, proporcionant cohesió i estructura als teixits. Són la unitat funcional de les adhesions focals i hemidesmosomes. Realitzen unions heterofíliques dependents de Ca²⁺. Són glicoproteïnes heterodimèriques amb cadenes α i β de tipus I. L'extrem N-terminal s'uneix al contra-receptor extracel·lular, mentre que l'extrem C-terminal de la subunitat β s'uneix al citoesquelet d'actina a través de talina i vinculina.

• Subunitat β1: Present en la majoria de cèl·lules de vertebrats.
• Subunitat β2: Present en leucòcits, implicada en l'adhesió cèl·lula-cèl·lula.

Adhesió Focal: Connecta la MEC amb l'actina mitjançant integrines com la α6β4 (en cèl·lules epitelials) i proteïnes com plectina i distonina.

Hemidesmosoma: Connecta la MEC amb filaments intermedis. La integrina αvβ3 s'associa amb fibroblasts a través de talina, vinculina i α-actina.

Les integrines transmeten informació bidireccionalment (receptors de senyalització). L'activació pot ser outside-in (quan el lligand extracel·lular s'uneix a la integrina, modificant la seva conformació) o inside-out (quan senyals intracel·lulars, com la talina, modifiquen la integrina per permetre la unió al lligand).

Senyalització Cel·lular

Els receptors cel·lulars poden ser intracel·lulars (travessen la membrana i s'uneixen a receptors al citoplasma o nucli) o extracel·lulars (no travessen la membrana i s'uneixen a receptors de superfície, desencadenant senyals intracel·lulars). Els receptors extracel·lulars es classifiquen segons la seva via de senyalització: acoblats a canals iònics, acoblats a proteïnes G o acoblats a enzims.

GPCR (Receptors Acoblats a Proteïnes G)

Consisteixen en un sol polipèptid amb 7 dominis transmembrana. Interactuen amb efectors com l'adenilat ciclasa o la fosfolipasa C-β, o amb canals iònics. Reben una gran varietat de lligands.

• Proteïnes G: Són GTPases heterotrimèriques (subunitats α, β, γ). En absència de senyal, la subunitat α està unida a GDP i la proteïna G és inactiva. Quan s'uneix un lligand al receptor, el receptor activa la proteïna G, que intercanvia GDP per GTP, activant-se. La proteïna G activada pot modular efectors. La hidròlisi de GTP a GDP (catalitzada per GAP) inactiva la proteïna G. La regulació per GEF i GAP és anàloga a la de les GTPases monomèriques.
• Adenilat Ciclasa: Una proteïna transmembrana multipas que s'activa per hormones. Catalitza la ciclació de l'ATP per formar AMP cíclic (cAMP). El cAMP activa la proteïna quinasa dependent d'AMP cíclic (PKA), que fosforila diverses proteïnes, modulant canals iònics, enzims o la degradació d'hormones. També pot modular l'expressió gènica mitjançant el factor de transcripció CREB.
• Fosfolipasa C-β (PLC-β): Hidrolitza el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat (PIP2), generant dos segons missatgers: IP3 (inositol trifosfat), que obre canals de Ca²⁺ al reticle endoplasmàtic, alliberant Ca²⁺ al citosol; i DAG (diacilglicerol), que juntament amb el Ca²⁺ activa la proteïna quinasa C (PKC).

Receptors Tirosina Quinasa (RTKs)

Receptors per a factors de creixement. Tenen un domini extracel·lular amb lloc d'unió al lligand, una hèlix α transmembrana i un domini citosòlic que conté activitat tirosina quinasa. Quan s'uneix el lligand, el receptor dimeritza i s'autofosforila en residus de tirosina. Aquests residus fosforilats serveixen com a llocs d'ancoratge per a proteïnes senyalitzadores que contenen dominis SH2 (que reconeixen fosfotirosines específiques) o dominis PTB.

Activació de Ras

Ras és una GTPasa que media la senyalització dels RTKs. Està activa quan s'uneix a GTP i inactiva quan s'uneix a GDP. Ras té grups lipídics que l'ancoren a la membrana plasmàtica. L'activació de Ras per RTKs sovint implica proteïnes intermèdies com Grb2 (amb un domini SH2) i Sos (un GEF). Grb2 s'uneix a la tirosina fosforilada del RTK activat, reclutant Sos. Sos catalitza l'intercanvi de GDP per GTP en Ras, activant-lo i iniciant la via de les MAP quinases.

Via de les MAP Quinases (Ras-Raf-MEK-ERK)

Aquesta via transmet senyals des de la superfície cel·lular fins al nucli, modulant l'expressió gènica i estimulant la proliferació cel·lular.

• Ras activat recluta Raf (una MAPKKK) a la membrana.
• Raf fosforila i activa MEK (una MAPKK).
• MEK fosforila i activa ERK (una MAPK).
• ERK fosforila una gran varietat de proteïnes diana, incloent altres quinases i factors de transcripció al nucli, regulant canvis complexos en el comportament cel·lular. És imprescindible per a la proliferació cel·lular.

Compartimentització i Transport Intracel·lular de Proteïnes Citosòliques

(Contingut no proporcionat en el text original per a ser corregit o ampliat en aquest tema).