Beta-Lactámicos: Mecanismo, Resistencia y Aplicaciones Clínicas

Los Beta-Lactámicos tienen en común un anillo lactámico con un oxígeno en posición beta respecto a un nitrógeno. En función de los radicales unidos a este anillo se distinguen: penicilinas, cefalosporinas, monobactamas, carbapenems e inhibidores de beta-lactamasas.

Mecanismo de Acción

Son bactericidas. Inhiben la síntesis de la pared bacteriana en las etapas finales, específicamente en la síntesis de la malla de peptidoglucano, inhibiendo la unión de tetrapéptidos por el ácido murámico o transpeptidación. La pared queda debilitada y se produce lisis osmótica.

Diferencias en la actividad de los antibióticos con el mismo mecanismo de acción:

1. Rapidez de difusión del antibiótico al espacio periplásmico.
2. Resistencia a las beta-lactamasas.
3. Capacidad de evadir sistemas de excreción (porinas).
4. Afinidad por las PBP (Proteínas de unión a penicilina).

Mecanismos de Resistencia

1. Modificaciones en las PBP que disminuyen la afinidad al antibiótico.
2. Inactivación por betalactamasas en el medio extracelular (bacterias gram+) o en el espacio periplásmico (bacterias gram-) (BLEE).
3. Disminución de porinas y con ello la permeabilidad (bacterias Gram-).
4. Presencia de bombas excretoras del antibiótico desde el espacio periplásmico.

Farmacocinética

Absorción:

• Vía oral: Amoxicilina, Cloxacilina, ampicilina, cefixima, entre otros.
• Vía parenteral: Aztreonam, imipenem, muchas cefalosporinas.

Distribución y eliminación: Son hidrófilos, con baja unión a proteínas plasmáticas y buena difusión a tejidos (Vd alto). Atraviesan poco la BHE, excepto en meningitis (inflamación) donde la penetración aumenta 10-30%, especialmente cloxacilina y cefalosporinas de 3ª y 4ª generación. La eliminación es principalmente renal, sin metabolizar. Atraviesan la placenta pero son de elección en el embarazo dada su baja toxicidad.

Parámetro PK/PD predictor de eficacia: El tiempo mantenido donde la concentración del antibiótico es superior a la CMI, relacionada con la eficacia bactericida. El efecto postantibiótico (EPA) es bajo en betalactámicos, excepto en carbapenémicos.

Reacciones Adversas

Generalmente bien tolerados. Pueden causar:

• Alteraciones gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarreas (infección por Clostridium difficile). La ceftriaxona puede originar colecistitis.
• Neurológicas: Convulsiones, somnolencia, estupor o coma (especialmente penicilinas e imipenem).
• Coagulación: Cefalosporinas con radical metiltiotetrazol (cefamandol, cefmetazol) pueden interferir en la síntesis de protrombina y otros factores dependientes de la vitamina K.
• Hipersensibilidades (cutáneas, anafilaxia): Se retira el antibiótico.
• Alergia a penicilinas: Formación de complejos entre la estructura betalactámica y proteínas orgánicas que actúan como haptenos (inducen formación de anticuerpos). Síntomas: erupciones cutáneas, posible anafilaxia mortal poco frecuente.
• Reacciones cruzadas: Entre penicilinas y cefalosporinas (anticuerpos con misma especificidad). Entre aztreonam y carbapenémicos muy poco frecuente.

Características que justifican su uso

1. Potente acción antibacteriana (bactericidas).
2. Amplio espectro.
3. Algunos resisten beta lactamasas: amoxicilina-clavulánico.
4. Características PK: absorción oral, buena difusión tisular.
5. Bien tolerados (pocos efectos adversos).

Clasificación de Beta-Lactámicos

1. Penicilinas

Historia: En 1928, Fleming observó el efecto inhibidor del hongo filamentoso Penicillium sobre el crecimiento de bacterias en placa de cultivo. En 1941 se administró en un paciente con sepsis estafilocócica. En los años 40 se logró la producción industrial gracias a los estudios de Florey y Chain. El hongo Penicillium roquefortii se utiliza en la producción del queso azul durante la fermentación.

Características generales: Principal grupo de antibióticos, más numeroso y más utilizado.

Posología y Reacciones adversas:

• Penicilina G Sódica (i.v): 2-5 MU c/6h. R.a: tromboflebitis, HPS, convulsiones a dosis altas.
• Penicilina G Procaína, benzatina (I.m): Tto sífilis a dosis únicas diarias, efecto duradero. R.a: dolor en la inyección.
• Cloxacilina (v.o, iv, im): 0.5-2 G c/6h (3G/6H en meningitis). R.A: molestias GI.
• Ampicilina (v.o, iv, im): 0.5-1G c/8-6H (2-3G/6H en meningitis). R.a: diarrea, vómitos, exantema.
• Amoxicilina (v.o, iv, im): 0.5-1G c/8H (2G /8H en infecciones graves). R.a: urticaria, diarrea, vómitos (especialmente con clavulánico).
• Piperacilina (iv): Frecuencia c/6-8H. R.a: Diarrea, trastornos GI, cefalea, convulsiones en epilepsia.

Microorganismos productores de beta lactamasa: G+: estafilococos. G-: enterobacterias: E. coli, salmonela, klebsiella, enterobacter. Si no son resistentes se pueden tratar con amoxicilina. Pseudomona: bacilo G- no fermentador como Acinetobacter. Son multirresistentes, difícil tratamiento, solo piperazina/tazobactam.

1.1 Naturales o bencilpenicilinas

Penicilina G o bencilpenicilina (sódica, procaína, benzatina). Vía IM, IV ya que se degrada a pH ácido. Penicilina V (vía oral) pero actividad bactericida mucho menor, solo infecciones de garganta.

a. Espectro: Cocos Gram + (estreptococos) no productores de penicilinasa, ciertos Gram - como Neisseria, y anaerobios.

b. Indicaciones: Tratamiento de infección por estreptococos (neumonía, endocarditis, artritis). Tétanos, gangrena gaseosa, botulismo. Sífilis, borreliosis. Leptospirosis, Actinomicosis.

1.2 Isoxazolilpenicilinas resistentes a b-lactamasas o antiestafilocócicas

Metilicina (no en España), cloxacilina.

a. Espectro: Menos activas. Estreptococos y estafilococos gram + resistentes a penicilinas convencionales, de elección en Staphylococcus aureus productor de betalactamasas ya que no degradan el antibiótico. Si sigue siendo resistente usan glucopeptidos (vancomicina, linezolid..).

b. Indicaciones: Prevención de infección pulmonar por S. aureus en niños con fibrosis quística. Infección por estafilococos (si hay resistencia dar glucopeptidos).

1.3 Aminopenicilinas de amplio espectro

Ampicilina (con sulbactam) solo tratamiento de meningitis porque atraviesa más la BHE, amoxicilina (con clavulánico si se sospecha de germen productor de penicilasas). Más utilizado, muy amplio espectro, buena absorción oral y parenteral.

a. Espectro: Cocos Gram + y - adquiridos en la comunidad como Haemophilus influenzae y enterobacterias (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Proteus). NO pseudomona ni otro G- de infecciones nosocomiales como Klebsiella, Serratia, Enterobacter porque genera resistencias.

b. Indicaciones: Faringoamigdalitis estreptocócica, meningitis. Infecciones otorrinolaringológicas (otitis, sinusitis). Neumonía neumocócica de bajo riesgo. Infecciones por Listeria monocytogenes (ampicilina).

1.4 Ureidopenicilinas de amplio espectro antipseudomona

Piperacilina (con tazobactam se denomina piperazo), muy amplio espectro.

a. Espectro: Menos activa frente a Gram +, pero mucho más a Pseudomonas (aeruginosa) y gramnegativos adquiridos en el hospital (Bacteroides, Serratia o Klebsiella, enterococos).

b. Indicaciones: Infecciones por Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos gramnegativos no fermentadores, como Acinetobacter spp. (Asociadas a aminoglucósido).

2. Cefalosporinas

Historia: Descubiertas en 1948 a partir del hongo Cephalosporium.

Reacciones adversas: HPS cruzada con penicilinas (5-10 %). Intolerancia al alcohol. Hipoprotrombinemia: hemorragias (evitar administración de vitamina K).

2.1 Primera generación

Cefalexina, cefazolina.

a. Espectro: Activas sobre Cocos Gram +, poco sobre G-. Gran actividad antiestafilococos.

b. Indicaciones: Infecciones de piel y tejidos (celulitis, forúnculos, impétigo). Faringitis estreptocócica. Profilaxis quirúrgica.

2.2 Segunda generación

Cefuroxima, cefonicid, cefoxitina.

a. Espectro: Más activas para Bacilos Gram- comunitarios (Haemophilus, enterobacterias) y anaerobios. Más espectro. Primera y segunda utilizadas en profilaxis quirúrgica.

b. Indicaciones: Cefuroxima y cefonicid: Infecciones respiratorias (sinusitis, epiglotitis, EPOC exacerbaciones, otitis), urinarias y profilaxis quirúrgica. Cefoxitina: Infección intraabdominal (alta resistencia a bacteroides CI uso empírico). Profilaxis quirúrgica.

2.3 Tercera generación

Cefditoren, cefotaxima, ceftriaxona, cefixima.

a. Espectro: Bacterias Gram + y Gram - nosocomiales. Amplio espectro. Muy activa frente a neumococo, no cubre pseudomonas.

b. Indicaciones: Neumonía comunitaria grave. Meningitis bacteriana de la comunidad, absceso cerebral. Sepsis de la comunidad. Infección gonocócica. Peritonitis primaria. Enfermedad de Lyme.

2.4 Cuarta generación

Cefepime, ceftazidima.

a. Espectro: También Pseudomonas Aeruginosa. Muy amplio espectro.

b. Indicaciones: Ceftazidima: Pseudomona aeruginosa, poco G+. Cefepime: G+ y G- efectiva, también P. aeruginosa y enterobacterias. Neumonía comunitaria grave con riesgo de P. aeruginosa. Tratamiento empírico de sepsis nosocomial y neutropenia febril.

2.5 Quinta generación

Ceftobiprole, ceftarolina (no G- multirresistentes).

a. Espectro: También Cocos gram+ incluso multirresistentes (MRSA, neumococo resistente a penicilinas o cloxacina, enterococos...), muy amplio espectro. No enterobacterias productoras de BLEE, No P. aeruginosa, No acinetobacter. No anaerobio B. fragilis.

b. Indicaciones:

3. Monobactámicos

Aztreonam.

Espectro: Bacterias Gram- aerobias (enterobacterias, P. aeruginosa, H. influenzae...). No G+ ni anaerobios.

Efectos adversos: NO HPS cruzada con penicilinas. Buena alternativa en alérgicos a penicilinas.

Indicaciones: Infecciones graves por gramnegativos en pacientes con HPS a betalactámicos. Sepsis del tracto urinario por bacilo G-.

4. Inhibidores de betalactamasas

Muy baja actividad antibacteriana propia. Los compuestos que acompañan a los beta lactámicos tienen mayor afinidad por betalactamasas, se unen irreversiblemente impidiendo resistencias.

4.1 Amoxicilina/clavulánico, Ampicilina/sulbactam

a. Espectro: Amplían el espectro contra bacterias productoras de betalactamasas, G+ y G-, bacilos G- y anaerobios. Amplio espectro.

b. Indicaciones: Infecciones del tracto respiratorio superior (Otitis media (niños), sinusitis). Reagudización de EPOC y neumonía bacteriana en EPOC. NAC con sospecha de neumococo con sensibilidad reducida a amoxicilina. Infecciones de boca y dientes. Infecciones urinarias. Infecciones intraabdominales y ginecológicas. Profilaxis quirúrgica.

4.2 Piperacilina/tazobactam

a. Espectro: Mayor espectro contra bacilos G- (incluye P. aeruginosa). Elevadas resistencias de P. aeruginosa. No cobertura de BLEE.

b. Indicaciones: Infecciones intraabdominales nosocomiales, Infecciones graves de piel y tejidos blandos, Síndrome febril en paciente neutropénico, Neumonía y sepsis nosocomial.

5. Carbapenémicos

Mecanismo de acción: inhibe la síntesis de proteínas plasmáticas.

Son los que tienen un espectro de acción más amplio (imipenem, meropenem, doripenem).

RESTRINGIR SU UTILIZACIÓN!!!

IMIPENEM-cilastatina: 1987

MEROPENEM: 1996

ERTAPENEM: 2001

DORIPENEM: 2008

PANIPENEM: Mercado asiático

BIAPENEM: Mercado asiático

TEBIPENEM: Mercado asiático

Espectro Antimicrobiano

Farmacocinética

= relación Dosis de fármaco/Concentración en el organismo (LADME)

Distribución

Aceptable penetración en tejidos, superando generalmente la CMI de los patógenos más frecuentemente involucrados

Pulmón, Intraabdominal, tejidos dérmicos, hueso, (LCR),...

Metabolismo y eliminación

Principalmente renal: ajuste de dosis en IR

Farmacodinamia

=relación entre la concentración plasmática y el efecto terapéutico.

Modelización farmacocinética/farmacodinámica ^ (PK/PD): evolución de la respuesta al fármaco en función de las características del fármaco y del individuo

Parámetro PK/PD predictor de eficacia = tiempo que la concentración plasmática de fármaco está por encima de la CMI.

"tiempo sobre la CMI" (T > CMI) > 50%

Disminuir intervalo posológico

Perfusiones más largas (doripenem) S

Utilidad Clínica

• Imipenem, Meropenem

Infecciones nosocomiales graves.

Tratamiento nosocomial de bacteriemias y sepsis, infecciones graves de piel y tejidos blandos, infecciones osteoarticulares, infecciones intraabdominales (no indicado en las de adquisición comunitaria), infecciones urinarias complicadas, infecciones ginecológicas complicadas, y en la neumonía nosocomial grave.

Tratamiento empírico de sepsis y shock séptico (guía Surviving Sepsis Campaign): desescalonamiento terapéutico.

Tratamiento empírico de infecciones con sospecha de BLEE's u otras cepas multirresistentes (tratamientos previos...).

Tratamiento de infecciones de etiología polimicrobiana o mixta.

¿Cuándo meropenem?

Menor incidencia de convulsiones: Meningitis.

Mayor actividad frente a Pseudomonas:

Paciente neutropénico febril.

Fibrosis quística.

¿Cuándo imipenem?

Mayor actividad frente a Gram+: Infecciones abdominales por E. faecalis

• Ertapenem

Espectro más reducido (no patógenos nosocomiales importantes como Pseudomonas y Acinetobacter: No tratamiento empírico de infecciones adquiridas en medio hospitalario

Tratamiento dirigido de infecciones por BLEE

No tratamiento empírico de infecciones adquiridas en la comunidad por aumento de la tasa de resistencias en cepas distintas de E. coli

Indicaciones clínicas de ertapenem aprobadas por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA)

Neumonía adquirida en la comunidad

Infecciones intraabdominales

Infecciones ginecológicas agudas

Infecciones del pie diabético que afectan a la piel y tejidos blandos

Profilaxis de infecciones en herida quirúrgica después de cirugía colorrectal programada

• Doripenem

Indicaciones clínicas de doripenem aprobadas por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA)

Infecciones intraabdominales complicadas: buena tolerancia y eficacia no inferior a la de meropenem

Infecciones complicadas del tracto urinario y pielonefritis: buena tolerancia y eficacia no inferior a la de levofloxacino

Neumonías nosocomiales (incluidas las asociadas a ventilación mecánica): buena tolerancia y eficacia no inferior a la de imipenem y piperacilina/tazobactam

Situación endémica hospitalaria de cepas de P. aeruginosa con CMI elevada a imipenem y meropenem

Problemática actual de la resistencia a carbapenémicos

Poco frecuente (menor que otros (β-lactámicos) Incidencia creciente

Problemática principal: tratamientos empíricos de infecciones nosocomiales (P. aeruginosa, Acinetobacter, Klebsiella pneumoniae, + MRSA)

La resistencia suele ser cruzada

Las β-lactamasas que hidrolizan a los carbapenems se llaman carbapenemasas. Las más importantes son las metaloβ-lactamasas. NDM-1

Mecanismo de resistencia:

Alteraciones en la permeabilidad

Expulsión (eflujo)

Inactivación por β-lactamasas

Modificaciones de las dianas (PBP).

Efectos adversos

...náuseas, cefaleas, diarrea, vómitos, flebitis, exantema, prurito...

Imipenem: toxicidad neurológica

Doripenem: necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Steven-Johnson

Alergia cruzada con penicilinas

Si un paciente es alérgico a penicilinas hay que tener cuidado pero se puede dar un carbapenémico.

ß-lactamasas de espectro extendido (BLEES):

Definición

Son enzimas B-lactamasas:

Producidos por microorganismos G(-)

Presentan un residuo serina en el centro activo

Inicialmente suelen ser inhibidas por inhibidores de B -lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam).

Características

La mayoría de las blees son codificadas en plásmidos:

De cepa a cepa (misma especie)

Entre distintas especies bacterianas

En general presentan actividad hidrolítica frente a:

• penicilinas
• cefalosporinas de 1ª y 2ª generación
• cefalosporinas con un grupo oximino (cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona)
• monobactámicos (aztreonam)

Los carbapenémicos generalmente conservan su actividad frente a las blees

Transmisión

Por contacto. Importantes medidas de esterilidad para evitar la expansión de las BLES y con ello la aparición de resistencias.

Tratamiento

Actividad antibiótica frente a BLEAS

CARBAPENÉMICOS: elección

AMINOGLUCÓSIDOS: nunca en monoterapia.

CEFALOSPORINAS 3°-4°

B-LACTÁMICOS+INHIBIDORES de ß-LACTAMASAS

QUINOLONAS: no dar nunca.

Problemática actual

¡Emergencia de metalo-ß-lactamasas!

Enzimas capaces de inactivar los carbapenémicos

Pseudomonas sp, Aeromonas sp, Stenotrophomonas sp, Bacteroides sp, Serratia sp, Flavobacterium sp, Legionella sp

¿Tratamiento?

Mucha investigación sobre antibióticos activos frente a CGP MR y muy poca frente a BGN MR

Cuando no hay otras alternativas terapéuticas (resistencia a carbapenémicos)

Nuevo antibiótico: TIGECICLINA (Tetraciclina)

Tigeciclina:

Resistente a βlactamasas, metalobetalactamasas, carbapenemasas. Ojo las pseudomonas son intrínsecamente resistentes.

Tratamiento con beta lactámicos de las infecciones más frecuentes.

Aplicaciones terapéuticas

GRUPO MÁS IMPORTANTE DE ANTIBIÓTICOS

GRUPO MÁS UTILIZADO TANTO A NIVEL AMBULATORIO COMO HOSPITALARIO

Problemas: Aparición de RESISTENCIAS ej: a Streptococcus Pneumoniae.

Resistencias antimicrobianas

Soluciones:

Dar dosis altas de penicilina.

Si resistencia debida a producción de beta-lactamasas: asociar a los inhibidores de β-lactamasas (Amoxicilina-clavulánico, ampicilina-sulbactam...)

Administrar antibióticos más activos

Indicaciones terapéuticas

Infecciones ORL

Amigdalitis bacterianas/ Streptococcus pyogenes

Otitis media, sinusitis aguda: S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis y H influenzae. AMOXICILINA+clavulánico

Sinusitis crónica: bacterias anaerobias

Infecciones respiratorias

Neumonía extrahospitalaria (Frec. Strep.pneumoniae : AMOXICILINA+/-CLAVULANICO (también macrólidos)

Neumonía intrahospitalaria: generalmente debida a Pseudomonas Aeruginosa Penicilinas antipseudomónicas (+ aminoglucósidos).

Neumonías por aspiración: anaerobios (AMOXI-CLAVULANICO)

Bronquitis: puede ser viral. Si no, en las manifestaciones agudas puede estar justificado.

Infecciones óseas y articulares

La bacteria responsable más frecuente es Staphylococcus Aureus.

Es necesario utilizar penicilinas resistentes a beta-lactamasas: CLOXACILINA o cefalosporinas CEFOTAXIMA, CEFTRIAXONA

Infecciones cutáneas y de tejidos blandos

Casi siempre por estreptococos y estafilococos

AMOXICILINA/CLAVULÁNICO

Erisipela, celulitis, impétigo, Forunculosis, úlceras de decúbito, mordeduras de animales

Infecciones invasoras: sepsis, fascitis

Graves nosocomiales (polimicrobianas): Carbapenémicos

Infecciones del SNC

a) Meningitis: Situación de urgencia. Se debe iniciar el tratamiento lo más rápidamente posible.

En neonatos: bacterias gram negativas (E.coli , Proteus, Klebsiella): AMPICILINA

2 meses- adultos: (meningococo y neumococo) N.meningitidis, S. pneumoniae,: CEFOTAXIMA

b) Absceso cerebral: CEFOTAXIMA + METRONIDAZOL

Infecciones urinarias:

a) Extrahospitalarias: AMOXICILINA/CLAVULANICO.

b) Si se sospecha de resistencias (infecciones recurrentes): QUINOLONAS

c) Intrahospitalarias: son multirresistentes. QUINOLONAS, CARBAPENÉMICOS

d) Pielonefritis: igual que el anterior pero tratamientos más largos.

Infecciones vías biliares:

Utilizar antibióticos de eliminación hepática: CEFTRIAXONA

Si la infección es por Pseudomonas: PIPERACILINA

Endocarditis bacteriana

Estreptococos: PENICILINA G (+ gentamicina.)

Estafilococos: CLOXACILINA ( + gentamicina)

Si hay resistencias : VANCOMICINA + GENTAMICINA/RIFAMPICINA

Importante realizar profilaxis antibióticas en intervenciones odontológicas.

Caso clínico

Paciente de 27 años acude a urgencias por presentar desde hace 12 horas fiebre de 39º con sudoración, escalofríos, postración. No clínica respiratoria ni urinaria. Inmunodeprimida.

Antecedentes: alergia a penicilina. Sepsis por E.coli, candida albicans e infección por citomegalovirus.

Se inicial tratamiento antibiótico con ceftriaxona.

¿Correcto el tratamiento?: Es una cefalosporina de 3º generación. Estos antibióticos se sitúan en enfermedades comunitarias, pero la mujer no ha estado en el hospital. A priori el tratamiento no es muy correcto, se debería escoger un antibiótico de mayor espectro como los carbapenémicos.

No porque es alérgica a penicilinas.

No porque anteriores ingresos pueden conllevar resistencias.

No porque la BLE previa puede estar involucrada y la cefalosporina puede estar incluso contraindicada.