Bases Moleculares y Etiología de la Neoplasia: Características, Genética y Carcinogénesis

Características Fundamentales de las Neoplasias

La distinción entre tumores malignos y benignos se basa en características celulares y de crecimiento:

Maligno (M):

• Aumento de apoptosis, falta de diferenciación, anaplasia.
• Velocidad de crecimiento lenta y rápida.
• Figuras mitóticas numerosas y anormales.
• Localmente invasivos, infiltrando el tejido circundante.
• Metástasis.

Benigno (B):

• Bien diferenciado.
• Velocidad de crecimiento lenta y progresiva.
• Figuras mitóticas raras y normales.
• Invasión local: son masas expansivas, delimitadas, no infiltran.
• Ausencia de metástasis.

Células Madre y Composición Tumoral

Células madre:

1. Potencial proliferativo limitado: se diferencian y mueren.
2. Conservan el potencial de células madre: resistentes a MDR1, crecimiento lento.

Composición del tumor: Células neoplásicas que constituyen su parénquima, estroma reactivo (formado por tejido conectivo, vasos, y cantidad variable de macrófagos y linfocitos).

3 vías de diseminación: Siembra, cavidad corporal y superficie corporal.

Predisposición y Bases Moleculares del Cáncer

Predisposición Genética

1. Síndrome hereditario autosómico dominante: Relacionado a un gen (p53, BRCA2, BRCA1).
2. Síndrome de reparación defectiva de ADN: Defecto en la reparación de ADN, forma inestabilidad en el ADN (ej. Anemia de Fanconi).
3. Familiar: Espontáneo, depende del ambiente, edad, sexo. Tumoración en uno o dos parientes cercanos, tumores múltiples.

Predisposición No Genética

1. Enfermedad crónica y cáncer: Cuando la respuesta inmune es mala o inadaptativa.
2. Lesiones precancerosas: Empieza como benigno y termina en maligno.

Bases Moleculares

El cáncer se origina por daño genético no letal, resultando en tumores monoclonales. Involucra 4 genes reguladores normales:

• Protooncogenes.
• Genes supresores de crecimiento tumoral.
• Genes que regulan la apoptosis.
• Genes de reparación de ADN.

Estos procesos llevan a la carcinogénesis.

Alteraciones para la Transformación Maligna (Los 7 Sellos)

Las alteraciones clave para la transformación maligna son:

1. Autoinsuficiencia en las señales de crecimiento:

   • Involucra protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas.
   • Factores de crecimiento (GF).
   • Receptores de GF.
   • Proteínas transductoras de señal.

   RAS y Transducción de Señal

   RAS: La mutación más frecuente en tumores humanos. Las mutaciones reducen la actividad GTPasa de las proteínas RAS. Las mutaciones de RAS son infrecuentes en cáncer de mama y cuello, pero frecuentes en cáncer de pulmón, páncreas, endometrio y tiroides. Las RAS normales están en la cara interna de la membrana plasmática y oscilan entre una forma activa transitoria de señal y una forma inactiva (ahí fija GDP). Si la célula es estimulada por GF, el GDP pasa a GTP. RAS activada actúa sobre MAPquinasa, favoreciendo la mitosis. Su ciclo depende del intercambio de GDP por GTP para activar RAS, y la hidrólisis del GTP que la inactiva. Los RAS mutados se unen a GTP o a la región enzimática, reduciendo la actividad GTPasa. El RAS mutado queda atrapado en su forma activada unida a GTP, y la célula se ve forzada a un estado de proliferación.

   • Alteración en tirosina-quinasa no receptora.
   • Factores de transcripción.

2. Insensibilidad a señales inhibitorias de crecimiento:

   Retinoblastoma y p53

   Retinoblastoma: 60% esporádicos y 40% hereditarios. El Retinoblastoma y la hipótesis de los 2 impactos en oncogénesis: las mutaciones implican el GEN RB. Ambos alelos deben inactivarse para desarrollar el tumor.

   P53 (Guardián del Genoma): Más del 50% de los tumores tienen mutaciones en este gen. La mutación se adquiere en células somáticas. Si se posee un alelo mutado, se tiene el síndrome de Li-Fraumeni, que presenta una probabilidad de padecer tumor maligno antes de los 50 años. La P53 actúa como bombero y evita la propagación de células dañadas. Controla la expresión de genes, detiene el ciclo celular y la iniciación de apoptosis en respuesta al daño de ADN. La p53 aumenta con el daño celular. También participa en la reparación de ADN; si se arregla, la p53 se degrada; si no, induce apoptosis con BAX. La p53 conecta el daño celular con la reparación del ADN, la detención del ciclo celular y la apoptosis. Ante algún daño del ADN, la p53 ayuda a la reparación produciendo detención en G1 e induciendo a los genes de reparación. Con la pérdida del homocigoto de p53, el daño del ADN queda sin reparar. Las mutaciones se hacen fijas en las células en división y desembocan en la transformación neoplásica.

   Otras Vías de Supresión Tumoral

   • Vía APC/Beta catenina.
   • Locus INK4a/ARF: Melanoma familiar, mutación en p16INK4a, bloquea ciclina D CDK4 y evita fosforilación de RB durante el ciclo celular.
   • Vía TGFbeta: Inactivada en tumor de colon y cáncer gástrico.
   • Gen NF1: Neurofibromas benignos.
   • NF2: Neurofibromatosis II.
   • VHL: Cáncer renal, angioma de retina, quiste renal.
   • WT1: Tumor de Wilms.
   • KLF6: Próstata.
   • PTCH: Síndrome de Gorlin, carcinoma basocelular.

3. Evasión de la apoptosis:

   El gen BCL2: Eliminar el control normal dado por ese gen aumenta la transcripción y sobreexpresión de proteínas BCL2. BCL2 protege a las células de la apoptosis por la vía mitocondrial. Otras proteínas importantes son p53 y MYC.

4. Potencial replicativo ilimitado (Inmortalidad):

   TELOMERASA: Las células normales tienen un número determinado de replicaciones porque se les acortan los telómeros y, gracias a la p53, se activan para apoptosis. Esto se evita gracias a la telomerasa, que evita el acortamiento telomérico y permite que las células se repliquen inmortalmente. Este mecanismo es la reactivación de la telomerasa, que no se halla en la mayoría de células somáticas normales.

5. Angiogenia mantenida.

6. Capacidad para invadir y metastatizar.

7. Defectos en la reparación de ADN.

Carcinogénesis: Etapas y Agentes Etiológicos

Etapas de la Carcinogénesis

Iniciación: Resulta de la exposición de las células a una dosis suficiente de un agente cancerígeno. Una célula iniciada se altera, haciéndola potencialmente capaz de dar lugar a un tumor. La iniciación sola, sin embargo, no es suficiente para formar un tumor. Causa daño permanente al ADN, es rápida e irreversible y tiene memoria.

Promotor: Puede inducir tumores en células iniciadas, pero no son oncogénicos por sí mismos. No afecta directamente al ADN, es reversible e intensifica la proliferación.

Agentes Carcinógenos Químicos

Agente de Acción Directa: No requieren conversión metabólica para hacerse cancerígenos. La mayoría son carcinógenos débiles, pero importantes, porque algunos son fármacos quimioterapéuticos para el cáncer.

Agente de Acción Indirecta: Sustancia que requiere conversión metabólica a un carcinógeno final antes de hacerse activo (ej. hidrocarburos). Requieren activación metabólica para su conversión en carcinógenos finales. Otras vías conducen a la inactivación del procarcinógeno. La mayoría son metabolizados por las monooxigenasas dependientes de citocromo P450.

Dianas moleculares de los carcinógenos químicos: El ADN es la diana principal, RAS y p53 también lo son. Un carcinógeno químico es la Aflatoxina B (Aspergillus), que muta a p53. Cloruro de vinilo, arsénico, níquel, cromo, fungicidas, etc., son carcinógenos potenciales.

Iniciación y Promoción de la Carcinogenia Química

Las alteraciones del ADN no reparadas son los primeros pasos esenciales en el proceso de iniciación. Para que el cambio sea heredable, la plantilla de ADN dañada debe replicarse. Por lo tanto, para que se produzca la iniciación, las células alteradas por el carcinógeno deben sufrir un ciclo de proliferación para que el cambio en el ADN se haga fijo. En tejidos que son quiescentes, el estímulo mitogénico puede estar proporcionado por el propio carcinógeno, ya que muchas células mueren como resultado de los efectos tóxicos de la sustancia química cancerígena, estimulando la regeneración en las células supervivientes.

La carcinogenia de algunos iniciadores aumenta por la administración posterior de promotores que no son oncogénicos por sí mismos. La aplicación de promotores conduce a la proliferación y expansión clonal de células mutadas. Estas células tienen requerimientos reducidos de factor de crecimiento y también pueden responder menos a las señales inhibitorias del crecimiento en su ambiente extracelular. Conduciendo a proliferar, el clon iniciado de células sufre mutaciones adicionales, evolucionando finalmente hacia un tumor maligno.

Proceso de promoción tumoral: Proliferación de células preneoplásicas, conversión maligna, progresión tumoral.

Carcinogenia química: Agentes alquilantes de acción directa, hidrocarburos aromáticos policíclicos, aminas aromáticas y colorantes azoicos, carcinógenos naturales, nitrosaminas y amidas, agentes misceláneos (tabaquismo). Cromo y níquel causan cáncer de pulmón. Promotores de la carcinogénesis química incluyen humo de cigarro, hormonas y sales biliares.

Carcinogénesis por Radiación

Rayos UV: Inducen una incidencia aumentada de carcinoma escamoso, basocelular y melanoma. El grado de riesgo depende del tipo de UV, la intensidad de la exposición y la cantidad de absorción por la melanina de la piel. Los UV inhiben la mitosis, inactivan enzimas, inducen mutaciones y, en dosis suficientes, la muerte.

Radiación Ionizante: Las radiaciones electromagnéticas (rayos X, gamma) y la radiación en partículas (alfa, beta, protones, neutrones, etc.) son carcinógenas. Los cánceres más frecuentes son las leucemias, tiroides, mama, pulmón y glándulas salivales.

Carcinogénesis Microbiana

Virus ARN Oncogénico

Los retrovirus transforman a las células por dos mecanismos:

1. Virus de transformación aguda: Contienen un oncogén viral transformante.
2. Virus de transformación lenta: El ADN proviral se encuentra siempre cerca de un protooncogén, el cual, bajo la influencia de un potente promotor viral, se sobreexpresa (mutagénesis insercional). Ejemplo: HTLV-1 (Virus 1 de la leucemia humana de células T).

Virus ADN Oncogénico

El virus es incapaz de completar su ciclo de replicación porque los genes víricos esenciales para completarla se interrumpen durante la interacción del ADN vírico. Así, el virus puede permanecer en estado latente durante años.

VPH (Virus del Papiloma Humano): Carcinomas escamosos del cuello uterino. Los serotipos 16 y 18 son los más importantes. Las verrugas genitales con baja malignidad (condilomas) se relacionan con los serotipos 6 y 11.

Mecanismo de acción del VPH de alto riesgo:

• La proteína E7 se une a la proteína RB y desplaza a los factores de transcripción unidos a esta.
• La proteína E6 se une al producto de la p53, aumentando su degradación vía ubiquitina.

Por lo tanto, la infección con VPH de alto riesgo simula la pérdida de los dos importantes genes de supresión tumoral. Sin embargo, la sola infección con VPH no es suficiente para desarrollar cáncer.

Virus Epstein-Barr (VEB): Linfoma de Burkitt, linfoma en células B, linfoma de Hodgkin, Cáncer nasofaríngeo.

VHB (Virus de la Hepatitis B): Carcinoma hepatocelular, aunque el mecanismo no es claro. El VHB causa lesión crónica en hepatocitos, acompañado de regeneración, predisponiendo a las células a posibles mutaciones. Luego codifica la proteína HbX, que altera el control del crecimiento de células hepáticas infectadas; parece que también se une a la p53 e interfiere su actividad supresora de crecimiento.

H. Pylori: Carcinoma gástrico y linfomas de estómago. Desarrollan úlceras gástricas. Contienen el gen CagA y VacA (que codifica proteína para apoptosis).

Defensa del Huésped contra Tumores

Mecanismos efectores antitumorales: Linfocitos T Citotóxicos (LTC), Células Natural Killer (NK), Macrófagos (MO), Anticuerpos (Ac).

Terminología y Patología Específica

Neoplasia: Nuevo crecimiento.

Oncología: Estudio de tumores y neoplasias.

Neoplasia: Masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y es desordenado.

Nomenclatura de Tumores

Benignos: Terminan en -oma (ej. fibroma, condroma). En mucosas, pólipo. Verrugas es papiloma. En glándulas es adenoma. Quísticas son cistoadenoma.

Malignos:

• Tumores en tejido mesenquimatoso se dice sarcoma.
• En cualquiera de las capas germinales es carcinoma.
• En una sola de las capas es mixta.
• En más de una de las capas germinales es teratoma (originado de las células totipotenciales de las gónadas y suelen estar también en fase embrionaria; un teratoma maduro es un tumor benigno, mientras que el inmaduro es maligno).

Mecanismo de División Celular

Unión de un factor de crecimiento a sus receptores, activación de proteínas transductoras, que transmiten la señal del citosol hacia el núcleo, lo que activa factores reguladores nucleares para la transcripción de ADN, permitiendo la entrada de la célula en el ciclo celular, dando lugar a la división celular.

Patología del Retinoblastoma

Existen dos mutaciones en el locus RB en el c13q14 que conducen a la proliferación neoplásica de células retinianas. En la forma esporádica, ambas mutaciones en el locus RB son adquiridas por las células retinianas después del nacimiento. En la forma familiar, todas las células somáticas heredan un gen mutante del padre portador, y la segunda mutación afecta el locus RB en una de las células retinianas después del nacimiento.