Aminoácidos y proteínas: modificaciones, estructura y funciones clave en el organismo

Aminoácidos no proteicos

B-alanina (vitamina B5, ácido pantoténico y péptidos naturales); D-alanina (presente en polipéptidos de las paredes celulares bacterianas); Gamma-aminobutírico (presente en el cerebro y tejidos animales; neurotransmisor GABA derivado del glutamato); D-glutámico (polipéptidos de las paredes bacterianas); L-homocisteína (en muchos tejidos, intermediario del metabolismo de aminoácidos); L-ornitina (en muchos tejidos, intermediario en la síntesis de Arg y en el ciclo de la urea); L-citrulina (muchos tejidos, intermediario en la síntesis de Arg y en el ciclo de la urea); L-tiroxina (glándula tiroides, hormona tiroidea); Sarcosina (muchos tejidos, intermediario en la síntesis de aminoácidos).

Modificaciones postraduccionales

Otros aminoácidos no estándares sufren modificaciones posteriores a su incorporación en la cadena polipeptídica. Ejemplos:

• Colágeno: 4-hidroxiprolina y 5-hidroxilisina, ambos con adición de un grupo –OH.
• Elastina: desmosina, formación a partir de cuatro residuos de lisina.
• Histonas: presentan metilaciones, acetilaciones y fosforilaciones específicas, modificaciones reversibles importantes en la regulación cromatínica.
• Ácido gamma-carboxiglutámico: modificación dependiente de la vitamina K, presente en la protrombina; gran capacidad de fijar Ca2+.

Aminoácidos derivados

Forman parte de proteínas

Selenocisteína: presente en selenoproteínas; Pirrolisina: aminoácido raro incorporado en algunas proteínas especiales. (Nota: ambas son ejemplos de aminoácidos no estándar incorporados en proteínas).

No forman parte de proteínas (mensajeros químicos)

Ácido gamma-aminobutírico (GABA): neurotransmisor inhibitorio con efectos sedantes; se origina por descarboxilación del glutamato. Dopamina: neurotransmisor que regula la conducta motora, la emotividad y la afectividad; derivada por descarboxilación. Adrenalina: hormona y neurotransmisor; estimula la liberación de glucosa, dilata las vías respiratorias y facilita la captación de oxígeno; sintetizada a partir de tirosina y fenilalanina. Serotonina: neurotransmisor con efecto modulador del estado de ánimo y sensación placentera; participa en la liberación de glucosa y se sintetiza a partir del triptófano.

Péptidos de interés

Los péptidos son polímeros de aminoácidos:

• Glutatión (gamma-glutamil-L-cisteinil-glicina): agente reductor que protege a las células del daño oxidativo derivado del metabolismo del O2.
• Encefalinas: péptidos opiáceos (pentapéptidos) que intervienen en el alivio del dolor; liberadas en el sistema nervioso central.
• Aspartamo: dipéptido sintético artificial utilizado como edulcorante (L-aspartil-L-fenilalanina).
• Vasopresina: péptido de 9 aminoácidos (ADH), hormona que facilita la reabsorción de agua en los riñones.
• Oxitocina: péptido de 9 aminoácidos; neurotransmisor y hormona implicada en funciones sexuales y sociales.
• Insulina: formada por dos cadenas unidas por puentes disulfuro.

Estructura de las proteínas

El plegamiento de la cadena polipeptídica depende de la secuencia y del disolvente. La unidad de repetición estructural puede llamarse protómero. Existen proteínas globulares (esféricas, solubles en agua, con estructuras secundarias variadas) y fibrosas (haces largos, insolubles en agua, con una única estructura secundaria predominante). Se reconocen cuatro niveles de organización:

Primaria

1ª. Secuencia de aminoácidos: el plegamiento está definido por la naturaleza de las cadenas laterales (los grupos apolares tienden a orientarse hacia el interior).

Mutaciones

Las mutaciones permiten identificar residuos esenciales para la función. Las mutaciones conservadoras son cambios entre aminoácidos semejantes que no afectan la función. Tipos: silenciosas (no afectan a la traducción), de cambio de sentido (sustituyen un aminoácido por otro; pueden ser conservadoras o no conservadoras), sin sentido (generan un codón de terminación prematuro e impiden sintetizar la proteína completa) y cambio en la fase de lectura (frameshift).

Secundaria

2ª. Plegamiento local (interacciones entre residuos próximos): depende de ángulos de giro y de la posibilidad de formar puentes de hidrógeno (PdH). Existen restricciones estéricas que impiden ciertas conformaciones. El diagrama de Ramachandran muestra las conformaciones angulares posibles y las regiones permisibles para formar las estructuras secundarias (hélices alfa, láminas beta, etc.).

Hélice alfa

Las cadenas laterales quedan hacia el exterior; la hélice está estabilizada por puentes de hidrógeno casi entre todos los grupos CO y NH de la cadena principal. Glicina confiere demasiada flexibilidad; treonina, serina, lisina y arginina pueden desestabilizar. Prolina e hidroxiprolina rompen la hélice alfa.

Lámina beta

Paralela: cadenas en el mismo sentido; los enlaces H son algo menos lineales y, por tanto, más débiles; las cadenas laterales alternan hacia el exterior para evitar impedimentos estéricos. Antiparalela: cadenas en sentido contrario; aumenta la estabilidad por puentes de hidrógeno más directos; cadenas laterales alternadas hacia el exterior.

Giros beta

Giros frecuentes de 4 residuos que permiten cambios de sentido de la cadena polipeptídica en 180°; estructura estabilizada por un puente de hidrógeno entre el CO del primer residuo y el NH del cuarto residuo. Abundan los tipos I y II; suelen contener Pro y Gly.

Estructuras supersecundarias

Ejemplos: lazo beta-alfa-beta, horquilla beta, vértice alfa-alfa y motivos de unión a Ca2+.

Tercera

3ª. Plegamiento global (estructura tridimensional): las interacciones entre residuos proximales y distantes determinan la conformación. El interior suele ser hidrofóbico y la superficie, polar. En ausencia de agua, las interacciones iónicas y los puentes de hidrógeno pueden formarse fácilmente. Se establecen interacciones débiles y enlaces covalentes (p. ej., enlaces disulfuro). Tipos de interacciones: enlaces disulfuro, puentes de hidrógeno bien direccionalizados, puentes salinos, interacciones hidrofóbicas y fuerzas de Van der Waals entre aromáticos.

Dominios

Porciones de la cadena polipeptídica conectadas entre sí que realizan funciones distintas; una proteína puede tener uno o varios dominios (por ejemplo, dominios transmembrana).

Proteína integral de membrana

Típicamente presenta tres dominios: extracelular (abundan Cys y puentes S–S; residuos glucosilados para reconocimiento), transmembrana (hélices alfa con cadenas apolares en la bicapa y efecto "flip" o interacción apolar) y citosólico (con funciones catalíticas; Cys protonadas en ambiente neutro).

Ejemplo: hexoquinasa

Posee dominios para unión de nucleótido (ATP) y dominio catalítico para transferir el fosfato.

Desnaturalización

Puede ser irreversible (ruptura de enlaces covalentes como S–S) o reversible (la renaturalización permite recuperar la estructura nativa).

Cuarta

4ª. Organización multimerica: no todas las proteínas la poseen; se refiere a la asociación de subunidades simétricas para maximizar interacciones.

Proteínas de la matriz extracelular

Proteínas estructurales e insolubles en agua. Entre las más importantes:

Colágeno

Colágeno: forma la matriz extracelular y el tejido conectivo. El tropocolágeno es la unidad estructural que forma una red fibrosa; presenta una triple hélice dextrógira (tres cadenas alfa levógiras entrelazadas). En primera posición abundan Gly, Pro, 4‑hidroxiprolina e hidroxilisina. La cuarta estructura se estabiliza por puentes de hidrógeno entre cadenas alfa y entrecruzamientos covalentes intra- e intermoleculares. Los telopéptidos son zonas terminales que carecen de la estructura de triple hélice y son esenciales para la formación de fibrillas.

Síntesis

• Síntesis en fibroblastos y osteoblastos → traducción del ARNm en cadena polipeptídica.
• Modificaciones postraduccionales: adición de –OH a Lys y Pro para aumentar solubilidad.
• Liberación del ribosoma y adición de azúcares en el retículo endoplásmico.
• Formación de procolágeno en el aparato de Golgi; presencia de propéptidos que impiden la polimerización prematura.
• Formación de tropocolágeno y eliminación de propéptidos; desaminación de residuos Lys para formar aldehídos y enlaces covalentes cruzados que confieren insolubilidad y resistencia.

Estructura de las fibras

Los entrecruzamientos intermoleculares por enlaces covalentes, la superposición de zonas apolares e ionizables y la formación de patrones estriados confieren cohesión y minimizan puntos débiles. La oxidación de residuos de lisina (alisina) y la formación de entrecruzamientos específicos (p. ej., lisil-norleucina y entrecruzamiento aldónico) estabilizan la matriz. La formación de residuos como hidroxilisina y productos de entrecruzamiento (p. ej., piridinolina) aumenta la resistencia.

Elastina

Elastina: proteína fibrosa cuyas cadenas en reposo forman bucles que le otorgan gran elasticidad. Secuencias ricas en Val‑Pro‑Gly permiten giros y recuperación tras el estiramiento. La unión entre cadenas requiere enlaces fuertes (desmosina, derivada de cuatro lisinas). La síntesis es similar a la del colágeno (protocélulas generan protoelastina).

Alfa-queratinas

Ricas en Cys (puentes disulfuro) — presentes en pelo y uñas — con estructura rígida. Forman superhélices levógiras (dos hélices alfa dextrógiras), protofilamentos y filamentos jerárquicos (protofilamento → protofibrilla → filamento).

Beta-queratinas (fibroína de seda)

Carecen de Cys; presentan láminas beta antiparalelas apiladas. Los aminoácidos apolares y polares alternados permiten flexibilidad y resistencia al estiramiento.

Proteínas transportadoras de oxígeno

Grupo hemo

Funciona para fijar oxígeno. Consta de cuatro pirroles entrelazados por carbono; la periferia es mayoritariamente apolar. Un átomo de Fe2+ se une a cuatro nitrógenos del anillo y establece otros dos enlaces (uno con la proteína y otro con O2). Los grupos propionatos (ácidos polares) contribuyen a evitar la entrada de agua y la oxidación del hierro. En la secuencia de los colgantes de los pirroles se observa la cadena: MVMVMPPM.

Mioglobina

Mioglobina: proteína monomérica con 8 hélices alfa y un interior apolar; almacena O2 en músculo. Es una proteína conjugada que contiene el grupo hemo (parte no proteica).

Hemoglobina

Hemoglobina: responsable del transporte de O2 desde los pulmones a los tejidos y de CO2 desde los tejidos a los pulmones; contribuye al mantenimiento del pH sanguíneo. Es una proteína multimérica (estructura 4ª, tetrámero) compuesta por dos protómeros, cada uno formado por una cadena alfa y otra beta (formando un dímero). Existen varios tipos: A1, A2, fetal y embrionaria. La unión de O2 provoca un cambio conformacional (de la forma T a la forma R), aumentando así la afinidad por O2. El equilibrio entre T y R permite regular el transporte de O2 y CO2 en función de la concentración de H+ y CO2. El efecto Bohr describe cómo los cambios en pH y CO2 modulAN la afinidad de la hemoglobina por el O2.

Proteínas plasmáticas

Composición de la sangre

Plasma: líquido obtenido tras centrifugar la sangre sin coagular. Suero: líquido de la sangre coagulada (sin fibrinógeno). Muchas proteínas plasmáticas presentan puentes disulfuro.

Patrón electroforético

En suero la primera banda es la albúmina (la más abundante).

Proteínas destacadas

• Transcortina (alfa‑1): soluble, con muchos azúcares; une corticoides y los transporta en plasma.
• Haptoglobulinas (alfa‑2): con numerosos puentes disulfuro y estructura 4ª; fijan el grupo hemo libre procedente de la rotura de glóbulos rojos para evitar su pérdida por orina.
• Ceruloplasmina (alfa‑2): cadena polipeptídica de seis dominios que une fuertemente Cu; actúa como oxidasa facilitando la oxidación del hierro (enfermedad de Wilson se asocia a acumulación de Cu por déficit de esta proteína).
• Transferrina (beta): transportadora del hierro hacia la ferritina o la médula ósea; producida en el hígado; posee dos sitios de unión al hierro.
• Fibrinógeno (beta): precursor de la fibrina en la coagulación; es un zimógeno con estructura 4ª (dos protómeros, cada uno con cadenas alfa, beta y gamma). La parte central contiene péptidos (fibrinopéptidos) que impiden la activación prematura.

Fibrina y formación de la fibra

En el proceso de polimerización, la trombina corta los fibrinopéptidos e incorpora secuencias básicas ricas en Arg/His en la zona central, aumentando así la carga neta y favoreciendo la polimerización por interacción con regiones negativas de otras moléculas. Se forma una red donde se unen plaquetas para constituir el trombo.

Albúmina

Albúmina: desempeña la mayoría de las funciones de transporte y equilibrio osmótico (no participa en defensa ni en coagulación). Presenta estructura secundaria de hélice alfa y lámina beta, con tres dominios estabilizados por puentes disulfuro. Funciones: mantenimiento de la presión oncótica (reabsorción de agua), mantenimiento del equilibrio ácido‑base (es anfótera), reserva de nitrógeno y transporte de metales divalentes, moléculas con grupos –SH o –COOH, aspirina, bilirrubina, tiroxina y calcio.

Inmunoglobulinas

Inmunoglobulinas (anticuerpos): proteínas con estructura 4ª formada por cuatro cadenas polipeptídicas unidas por puentes disulfuro y una zona bisagra. La región de unión al antígeno es la Fab y la fracción constante que determina la función del anticuerpo es la Fc.

2 cadenas pesadas (H): suelen tener carbohidratos que aumentan la solubilidad; presentan cuatro dominios (uno variable para unión al antígeno y tres constantes que definen la clase de Ig). 2 cadenas ligeras (L): con dos dominios (uno constante y otro variable para unión al antígeno). La estructura secundaria incluye numerosas láminas beta. La papaina digiere las cadenas pesadas en fragmentos (Fab + Fc).

Funciones principales: neutralización (los anticuerpos se unen al patógeno e impiden su entrada o función), opsonización (marcan patógenos para su fagocitosis) y desgranulación (facilitan la eliminación por leucocitos).

Clasificación de aminoácidos según polaridad y carga

• Apolares (hidrofóbicos): Gly, Ala, Val, Ile, Leu, Phe, Trp, Met, Cys (formación de S–S), Pro (no forma puente de H en la cadena principal).
• Polares neutros: Tyr, Ser, Thr, Asn, Gln (forman puentes de hidrógeno).
• Polares con carga: Asp (–), Glu (–), Lys (+), Arg (+), His (+; pKa ≈ 6).

En general, los aminoácidos básicos presentan pI altos y los ácidos, pI bajos.

Propiedades químicas y modificaciones

pKa aproximados: grupo amino (NH2) ≈ 9–10 y grupo carboxilo (COOH) ≈ 2. Los residuos Met y Cys pueden participar en enlaces y reacciones redox (formación de S–S).

O‑glucosilación / Fosforilación (quinasas): modificaciones en residuos como Ser, Thr y Tyr.

N‑glucosilación (unión a N‑terminales o grupos –NH2): ocurre en residuos como Asn (y en contextos específicos en proteínas); existen distintos tipos de glicosilación en proteínas.

Isoelectrico y localización

pI: aminoácidos básicos tienen pI alto; aminoácidos ácidos pI bajo. Las porciones de las proteínas se organizan en: porción extracelular (predominantemente polar y neutra), porción transmembrana (apolar) y porción intracelular (polar y cargada).