Activación y Diferenciación de Linfocitos T: Mecanismos y Subpoblaciones

Los linfocitos T (LT) se originan en la médula ósea y maduran en el timo, donde adquieren el receptor de células T (TCR). Se diferencian en subpoblaciones de CD4 y CD8, y maduran constantemente en los órganos linfoides secundarios.

Tras el primer encuentro con el antígeno, la inmunidad tarda de siete a 14 días en desarrollarse.

Búsqueda y Reconocimiento del Antígeno

La migración constante a los órganos linfoides secundarios permite a los LT establecer contacto pasajero con un gran número de células dendríticas. Sin embargo, solo se detienen y estrechan la unión con aquellas que les presenten antígenos (Ag) compatibles con sus receptores.

Activación de los LT

La activación de los LT requiere el reconocimiento del Ag y la coestimulación.

1. Reconocimiento del Ag mediante el TCR

El TCR permite la interacción con moléculas HLA y la transducción de señales, activando el LT. El TCR es un receptor de membrana sin segmentos intracitoplasmáticos que no reconoce microorganismos o macromoléculas en su estado natural; reconoce péptidos lineales, glicolípidos o lípidos.

El CD4 actúa como correceptor de la molécula HLA-II, y el CD8 de la HLA-I. Sus extremos citoplasmáticos están asociados a la quinasa Lck, necesaria para la activación del LT.

2. Coestimulación

El CD28 es una glicoproteína de membrana que se expresa constitutivamente en los LT y que interactúa con las moléculas B7.

La interacción CD28 potencia la producción autocrina de IL-2 y prolonga la vida del LT.

El CD40L, al interactuar, regula positivamente en las células presentadoras de antígeno (APC) la expresión de CD80/CD86, la producción de IL-12 y la activación sostenida del factor de transcripción nuclear NF-κB.

3. Transducción de Señales Intracelulares

La interacción entre las zonas de la membrana del LT y la APC se conoce como sinapsis inmunológica. Este complejo molecular organizado y dinámico permite el flujo bidireccional de información.

Señalización

El reconocimiento del Ag por el TCR inicia la señalización:

• La fosfatasa CD45 activa las quinasas de tirosina.
• Estas quinasas se autofosforilan y fosforilan los ITAM.
• La fosforilación anterior atrae la molécula ZAP-70, que inicia dos cascadas diferentes.
• La unión de ZAP a la fosfolipasa genera IP3, que se difunde al citoplasma y se une a sus receptores en el retículo endoplasmático, induciendo la liberación de calcio al citosol.
• Una segunda cascada de señalización se inicia cuando ZAP-70 fosforila una proteína adaptadora conocida como LAT.
• La tercera vía se inicia con la producción de DAG.

Expansión Clonal

La IL-2 es la principal citoquina que induce linfoproliferación y actúa de manera autocrina y paracrina sobre los LT. Las IL-15 e IL-21 también participan en el proceso de expansión clonal. Poco después de reconocer el Ag, el LT expresa la molécula CD71, un receptor para la transferrina que permite a la célula tomar el hierro necesario para su crecimiento. La fase de activación y expansión clonal de los LT es seguida por la muerte por apoptosis de un 90% de las células efectoras.

Generación de Subpoblaciones de LT CD4

Si el LT expresa la molécula CD4, se convierte en un LT ayudador, que tiene la doble función de producir citoquinas y estimular a los linfocitos B (LB) para generar anticuerpos (Ac).

Th1

La secreción de IL-12, IL-18 e IFN es activada por patógenos intracelulares.

Th2

Se activa por patógenos extracelulares y alérgenos. Se genera por efecto de las IL-4, IL-25, IL-33 e IL-11, induciendo la activación intracelular de STAT-6 y del factor GATA-3. Las citoquinas inducen la inmunidad humoral al activar a los LB e inducir su transformación en células productoras de Ac.

IL-9

Actúa sobre mastocitos (Mas) y promueve el crecimiento en la población de IL-1β, IL-6, IL-13 y TGFβ. En procesos alérgicos e infecciones por helmintos, la IL-9 estimula la liberación de productos de los Mas e induce de manera indirecta la producción de moco, eosinofilia, etc.

Th17

La IL-6 activa en los LT vírgenes la producción autocrina de IL-21. Se encuentra principalmente en mucosas bronquial e intestinal.

Final de la Activación

La fase de activación y expansión clonal de los LT es seguida por una fase de muerte durante la cual se elimina por apoptosis un 90% de las células efectoras.