Neoplasia

Un tumor es una masa de tejido anormal, con crecimiento prácticamente autónomo que excede a los parámetros de los tejidos normales. A diferencia de las proliferaciones no neoplásicas, el crecimiento de los tumores persiste a pesar que el estímulo desencadenante se haya eliminado. Conocemos dos tipos de tumores: los benignos y los malignos.

Todos los tumores tienen dos componentes básicos:

-Células neoplásicas transformadas
-Estroma de soporte, con elementos que no han sufrido transformación, como tejidos conjuntivos y vasos sanguíneos.

TUMORES BENIGNOS

Por nomenclatura generalmente terminan en oma. La nomenclatura de los tumores epiteliales se basa tanto en su composición histológica como en la estructura, por ejemplo:
·Adenomas: se originan en glándulas o bien forman patrones glandulares.
·Cistoadenomas: producen grandes masas quísticas, se observan clásicamente en los ovarios.
·Papilomas: forman proyecciones digitiformes microscópicas o macroscópicas
·Pólipo: se proyecta desde la mucosa hacia la luz de una víscera hueca

TUMORES MALIGNOS

Reciben la denominación de Cánceres y están clasificados en dos grandes categorías:
·Carcinomas: originados en células epiteliales, derivados de cualquiera de las tres capas germinales del embrión.
·Sarcomas: originados en tejidos mesenquimales, con muy poco tejido conectivo

Se clasifican también en forma más específica de acuerdo a su aspecto y su posible origen histogenético, por ejemplo, aquellos con patrones de crecimiento similares a glándulas se llamas adenocarcinomas; mientras que los que se originan en células musculares lisas o se asemejan a ellas se llaman leiomiosarcomas.

Algunos tumores parecen tener más de un tipo de células parenquimatosas, y de éstos es importante mencionar: tumores mixtos, que derivan de una capa de células germinales que se diferencian en más de un tipo de células parenquimatosas; teratomas, que se componen de una variedad de células parenquimatosas que representan más de una capa de células germinales, por lo general tres, por lo tanto tienen la capacidad de formar tejidos endodérmicos, ectodérmicos y mesodérmicos, y están ubicados principalmente en testículos y ovarios.

CARACTERISTICA SBENIGNOS MALIGNOS

Diferenciación / AnaplasiaBien diferenciados, la estructura puede remedar la del tejido de origenCierta falta de diferenciación, con anaplasia; estructura frecuentemente atípicaVelocidad de crecimientoEn general lenta y progresiva, puede detenerse o regresar, mitosis escasas y normalesErrática, puede ser lenta o rápida, puede haber mitosis numerosas y anómalasInvasión localEn general, crecimiento continuado y expansivo, que no invade ni infiltra los tejidos normales vecinosInvasión local, infiltración de tejidos vecinos normales, a veces puede parecer continuado y expansivoMetástasisNoFrecuentes, cuanto más grande e indiferenciado sea el tumor primitivo, más probables son las metástasis

BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

La distinción entre tumores benignos y malignos se hace en base al aspecto (morfología), pero también en cuanto a la conducta del tumor (curso clínico), para lo cual se evalúan 4 puntos:

-Cambio maligno de la célula diana (transformación anaplásica)
-Ritmo de crecimiento
-Invasión local
-Metástasis a distancia

DIFERENCIACION Y ANAPLASIA

La diferenciación es el grado en que las células tumorales se asemejan a las células normales comparables. Las células del interior de la mayoría de los tumores benignos remedan a las células normales correspondientes. Las neoplasias malignas generalmente son menos diferenciadas, pero oscilan entre bien diferenciadas y mal diferenciadas.

La falta de diferenciación es conocida como anaplasia y es lo que caracteriza a las células malignas. Para distinguir la anaplasia se utilizan los siguientes rasgos citológicos:

·Pleomorfismo nuclear y celular: variación en forma y tamaño celular y nuclear.
·Hipercromasia: núcleos oscuros que contienen frecuentemente nucleólos prominentes.
·Cociente núcleo : citoplasma: se aproxima a 1:1 en lugar de 1:4 o 1:6
·Mitosis abundantes: reflejan actividad proliferativa.
·Pérdida de polaridad: muestran orientación alterada, tienden a formar masas anárquicas desorganizadas.
·Células tumorales gigantes: con gran núcleo polipoide o múltiples núcleos.

Los tumores anaplásicos mal diferenciados muestran también una desestructuración total en la arquitectura tisular, mientras que los tumores bien diferenciados, ya sean benignos o malignos, tienden a retener las características funcionales de sus homólogos normales.

RITMO DE CRECIMIENTO

Generalmente los tumores malignos crecen más rápidamente que los benignos, sin embargo, se pueden observar algunos que crecen lentamente durante años y que después entran en fase de crecimiento acelerado. Cuando estos tumores se encuentran en tejidos sensibles a la acción de hormonas, se verán afectados en su crecimiento por las variaciones hormonales del individuo. En último término, el crecimiento está determinado por un exceso de producción celular versus la pérdida de estas.

Los tumores de crecimiento rápido pueden tener un recambio celular elevado, es decir, que haya una exceso de producción, pero también de apoptosis elevado. La proporción de células que se encuentran en proliferación activa se denomina fracción de crecimiento, esta fracción influye en forma determinante en la susceptibilidad que tienen los tumores a las intervenciones terapéuticas, ya que la mayoría de los tratamientos actúan sobre las células que están proliferando.

Un tumor clínicamente detectable (que clásicamente contiene 10 elevado a 9 células) es una población heterogénea de células que se originan a partir del crecimiento clonal de la progenie de una célula única. Las células madre tumorales tienen la capacidad de iniciar el crecimiento tumoral y sostenerlo; sin embargo, estas células constituyen una pequeña fracción de la población total y se replican a baja velocidad. Este concepto es importante, ya que los tratamientos están enfocados en destruir las progenies en replicación rápida, por lo que podrían quedar las células madre intactas, las que podrían regenerar el tumor.

INVASION LOCAL

La invasión local en tumores benignos se caracteriza porque crecen como masas expansibles y cohesivas, que desarrollan un borde de tejido conectivo condensado o cápsula en la periferia. No atraviesan la cápsula ni los tejidos normales y tienen un plano de disección, lo que permite la enucleación quirúrgica.
Por otro lado, las neoplasias malignas son invasivas e infiltrativas y destruyen los tejidos circundantes. Carecen de cápsula bien definida y de plano de disección, por lo que es muy difícil la enucleación quirúrgica, teniendo que resecar tejido sano para extirparlos.

METASTASIS

El proceso de metástasis implica la invasión de linfáticos, vasos sanguíneos o cavidades del organismo, que sigue del transporte y crecimiento de masas tumorales secundarias, que son discontinuadas con respecto al tumor primario. Esta capacidad es la que distingue los tumores benignos de los malignos, ya que casi todos los tumores malignos tienen la capacidad de producir metástasis.

Las metástasis se producen por tres rutas:

1.Diseminación a las cavidades del organismo: se produce por la siembra en las superficies de los espacios peritoneal, pleural, pericárdico o subaracnoideo.
2.Invasión de los linfáticos: se produce por el transporte de células tumorales a ganglios linfáticos regionales y de ahí a otras partes del organismo.
3.Diseminación por vía hematógena: esta es la forma característica de todos los sarcomas, pero también es la ruta principal de ciertos carcinomas (riñón). Las venas se invaden más por tener paredes delgadas, y las metástasis aparecen en el patrón del flujo venoso, por lo tanto, el pulmón y el hígado son los más afectados. Otros lugares importantes son el cerebro y los huesos.

EPIDEMIOLOGIA

Una variedad de factores predisponen a un individuo a una población a desarrollar cáncer, entre las cuales podemos mencionar:

1.Factores geográficos y medioambientales: influyen en la aparición de tipos específicos en distintas partes del mundo.
2.Edad: es más habitual en personas sobre los 55 años, no obstante, existen tipos específicos que son más comunes en niños menores.
3.Predisposición genética al cáncer: influye en la aparición, sin embargo, menos del 10% tienen mutaciones heredadas que predisponen a un tumor maligno. Pueden clasificarse en síndromes neoplásicos con herencia autosómica dominante (herencia de genes mutantes únicos que aumentan mucho el riesgo), en síndromes de reparación defectuoso del ADN (lo que da cromosomas y ADN inestables y susceptibles a carcinógenos medioambientales), y los cánceres familiares (formas específicas de cáncer que dependen también de múltiples factores).
4.Afecciones predisponentes no hereditarias: como la inflamación crónica y los procesos preneoplásicos.

BASES MOLECULARES DEL CANCER

1.El cáncer es una enfermedad genética. La lesión genética no letal es la parte fundamental de la carcinogénesis. Esta lesión genética puede ser heredada en la línea germinal o bien adquirida por acción de agentes medioambientales.
2.Los tumores se desarrollan como progenie clonal de una única célula progenitora genéticamente dañada.
3.Cuatro clases de genes reguladores son diana de la lesión genética: protooncogenes que promueven el crecimiento, genes supresores de tumores (que inhiben crecimiento), genes reguladores de la apoptosis, y genes reguladores de la lesión del ADN.
4.Los defectos en la reparación del ADN predisponen a mutaciones genómicas (fenotipo mutador), y por lo tanto, a la transformación neoplásica.
5.La carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas, las características de un tumor maligno se presentan por etapas, proceso conocido como progresión tumoral (resultado de mutaciones sucesivas).

ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACION MALIGNA

Hay ciertos cambios fundamentales en la fisiología celular que contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno:

1.Autosuficiencia en las señales de crecimiento (proliferación sin estímulos externos).
2.Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento.
3.Evasión de la apoptosis.
4.Defectos en la reparación del ADN
5.Potencial replicativo ilimitado
6.Angiogénesis mantenida
7.Capacidad para invadir y mestatatizar
8.Capacidad para escapar al reconocimiento y regulación inmunitarias.

Recordemos que el ciclo celular normal está regulado a través de ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y por sus inhibidores. Las CDK accionan el ciclo celular fosforilando ciertas proteínas efectoras. La actividad de la CDK está regulada por la unión de las ciclinas que son sintetizadas y degradadas de modo selectivo durante el ciclo celular. Después de la activación de las CDK por las ciclinas, la ciclina cinasa es degradada y su actividad disminuye rápidamente.

El complejo ciclina D-CDK4 fosforila la oncoproteína retinoblastoma (RB). Esta es un interruptor central para la replicación del ADN y modula el punto de restricción G1/S, en su estado inactivo evita la replicación del ADN. Cuando se hiperfosforila, libera al factor de transcripción 2 (EF2) al cual está unido normalmente, y así permite la replicación del ADN y la progresión a la fase S del ciclo celular.
El siguiente punto importante en el ciclo es la transición G2/M. Los complejos ciclina-CDK2 y cliclina B-CDK1 disminuyen ka estabilidad microtubular, inducen la separación centrosómica e inician la condensación cromosómica, que son necesarias para comenzar la mitosis.

Los inhibidores de la CDK son reguladores importantes del ciclo, enlentecen o paran la progresión del ciclo celular en las células lesionadas.
La autonomía del crecimiento de un tumor se produce cuando se desencadena la proliferación celular en ausencia de señales promotoras del crecimiento.

Los oncogenes son genes que promueven el crecimiento celular autónomo de las células cancerosas.
Los protooncogenes son genes celulares normales que afectan al crecimiento y la diferenciación.
Las oncoproteínas son los productos proteicos de los oncogenes, se asemejan a los productos normales de los protooncogenes, con la excepción que se encuentran desprovistas de elementos reguladores normales.

Los protooncogenes se convierten en oncogenes por diversos factores, dando paso al desarrollo de un tumor. Sin embargo, el cáncer no solo se puede originar por la activación de los oncogenes que promueven el crecimiento, sino también por inactivación de genes que normalmente suprimen la proliferación celular (genes supresores de tumores)

La acumulación de células neoplásicas requiere no solo la activación de oncogenes o la inactivación de genes supresores, sino también mutaciones en los genes que regulan la apoptosis, por ejemplo, el gen BCL2 previene la muerte celular programada (apoptosis) por medio de la vía mitocondrial, ya que los productos proteicos de este gen y de su familia, controlan la apoptosis regulando la salida del citocromo c de las mitocondrias, activando las caspasas. La hiperexpresión de BCL2 presumiblemente aumenta la supervivencia celular, y si las células están genéticamente dañadas, continúan acumulando mutaciones adicionales en oncogenes y genes supresores de tumores. Un ejemplo claro de la hiperexpresión de BCL2 son los linfomas foliculares de células B

Los genes reparadores del ADN no contribuyen de modo directo al crecimiento o proliferación celular, sino que corrigen los errores en el ADN que se producen de manera espontánea durante la división celular, o que siguen a la exposición de agentes mutagénicos o irradiación.

Aún cuando se presenten anomalías genéticas que desregulan el crecimiento y la supervivencia celular, un tumor no puede desarrollarse más si no cuenta con vasos sanguíneos que aporten nutrientes y una vía para eliminar desechos. Los vasos de los tumores se diferencian de los normales porque son tortuosos, de contorno irregular y tienen muchas fugas.

INVASION Y METASTASIS

Solo ciertos subclones son capaces de completar las etapas de invasión y producir tumores secundarios en otras partes. Las células tumorales se unen, degradan y atraviesan la matriz extracelular en varios pasos de la cascada metastásica, que pueden distinguirse en cuatro puntos:

-Separación de las células tumorales, que inicialmente estaban unidas por moléculas de adhesión, las cuales disminuyen dando paso a que las células se separen.
-Unión a los componentes de la matriz, por medio de receptores de superficie celular.
-Degradación de la matriz extracelular, por liberación de enzimas proteolíticas que degradan los componentes de la matriz, creando vías de paso para la migración.
-Migración de las células tumorales, no están claros los mecanismos que favorecen la migración de las células